复旦大学Cell子刊发表表观遗传新成果

　　

生物通报道  来自复旦大学上海医学院、加州大学洛杉矶分校的研究人员证实，BS69/ZMYND11通过读取组蛋白甲基化修饰H3.3K36me3及结合到H3.3K36me3修饰的染色质上调控了前体mRNA加工（pre-mRNA processing）。这一研究发现在线发表在9月25日的《分子细胞》（molecular cell）杂志上。

复旦大学上海医学院的施扬(Yang Shi)教授、蓝斐(Fei Lan)教授以及加州大学洛杉矶分校的Yi Xing副教授是这篇论文的共同通讯作者。施扬教授长期从事生物化学以及分子生物学等方面的研究，并在表观遗传学研究中取得突破性成就，曾在国际上率先发现了首个组蛋白去甲基酶并开创表观遗传去甲基化领域，做为第一作者和通讯作者已发表过11篇Nature和Cell论文。蓝斐教授的主要科研方向将拓宽到新兴的非组蛋白表观遗传修饰的生物学意义及其调控机理。

前体mRNA的剪接加工是转录和翻译之间至关重要的一步。DNA的复制过程并没有去除干扰基因表达的内含子序列，所以在成熟mRNA出核之前，要将前体mRNA上的内含子通过剪接过程切除，将外显子连接起来。这个过程称为前体mRNA的剪接加工。而对同一前体mRNA的不同剪接方式就称作为选择性剪接。内含子保留(intron retention，IR),即在剪接的过程中选择性地保留内含子的一种选择性剪接方式。近年来的一系列研究表明这种剪接方式在影响mRNA编码蛋白质和mRNA稳定性方面有独特而重要的作用。

哺乳动物组蛋白H3.3是经典H3.1的变异体，其能够代替H3.1与转录活化的染色质结合，在生殖细胞的发育、表观遗传记忆和染色质重塑等方面发挥重要的作用，这使得转录调控进一步的复杂化。H3K36me3是在RNA聚合酶II延伸之后定位在转录区域核小体上的一种组蛋白甲基化修饰。在酵母中H3K36me3可招募一些表观遗传调控因子将染色质重新设置为一种相对的抑制状态，由此抑制转录。

近期，来自清华大学的李海涛(Haitao Li)教授课题组与德克萨斯大学MD安德森癌症中心以及Baylor医学院的研究人员在《自然》（Nature）杂志上发表文章，证实了BS69 (又称作 ZMYND11) 是一种H3.3特异性的H3K36me3阅读器，其将组蛋白变体介导的转录延伸控制与肿瘤抑制关联起来（延伸阅读：清华李海涛教授Nature携手华人科学家发表表观遗传重要成果 ）。

在这篇molecular cell文章中研究人员证实，BS69通过它的染色质结合结构域选择性地识别了H3K36me3。进一步，他们确定了BS69与包括剪接体的U5 snRNP元件在内一些RNA剪接调控因子如EFTUD2结合。值得注意的是，RNA测序结果揭示BS69主要调控了内含子保留这一哺乳动物细胞中了解最少的RNA选择性剪接事件。生化和遗传实验证实，BS69是通过物理互作来来对抗EFTUD2促进了内含子保留。研究人员进一步证实，BS69对内含子保留的调控还依赖于其结合到H3K36me3修饰的染色质上。

新研究确定了BS69是H3.3K36me3特异性地阅读器以及内含子保留的一个调控因子，揭示出BS69将组蛋白H3.3K36me3与受控RNA剪接联系到一起，由此提供了与有关染色质调控前体mRNA加工的一些显著重要的新认识。

（生物通：何嫱）

作者简介：

施扬教授,博士生导师，复旦大学分时教授和哈佛大学终生教授。长期从事生物化学以及分子生物学等方面的研究，并在表观遗传学研究中取得突破性成就，在国际上率先发现了首个组蛋白去甲基酶并开创表观遗传去甲基化领域，做为第一作者和通讯作者已发表过11篇Nature和Cell论文。施扬教授在组蛋白去甲基化方面的研究推动表观遗传学快速发展，深化人们对组蛋白甲基化修饰的认识，这些工作将对生物医药产生深远影响。

蓝斐教授，2012年11月辞去美国的职位，全职受聘于复旦大学，入选中组部第四批“青年****”（2012年11月），并同月荣获上海高校特聘教授（“东方学者”2012）称号。回国后，蓝斐教授的主要科研方向将拓宽到新兴的非组蛋白表观遗传修饰的生物学意义及其调控机理，并揭示表观遗传异常在肿瘤及其它疾病发生过程中的作用，为抗肿瘤药物靶标的发现以及最终成药提供理论和实验依据。已发表SCI论文20余篇，作为第一和共同第一作者发表过3篇Nature和Cell文章，他的科研和创新成果还用于3项国际专利申请。

生物通推荐原文摘要：

BS69/ZMYND11 Reads and Connects Histone H3.3 Lysine 36 Trimethylation-Decorated Chromatin to Regulated Pre-mRNA Processing

BS69 (also called ZMYND11) contains tandemly arranged PHD, BROMO, and PWWP domains, which are chromatin recognition modalities. Here, we show that BS69 selectively recognizes histone variant H3.3 lysine 36 trimethylation (H3.3K36me3) via its chromatin-binding domains. We further identify BS69 association with RNA splicing regulators, including the U5 snRNP components of the spliceosome, such as EFTUD2. Remarkably, RNA sequencing shows that BS69 mainly regulates intron retention (IR) ……