PNAS：首次制备ALS/dementia小鼠模型

　　

生物通报道：随着今年夏天风靡一时的冰桶挑战赛，渐冻人症（ALS，肌萎缩侧索硬化症）引起了公众的广泛关注。“渐冻人症”是世界卫生组织开列的五大绝症之一，医学名为 (Amyotrophic Lateral Sclerosis, 简称“ALS”)，是运动神经元病（Motor Neuron Disease，简称 M.N.D）的一种，因为患者大脑、脑干和脊髓中运动神经细胞受到侵袭，患者肌肉逐渐萎缩和无力，以至瘫痪，身体如同被逐渐冻住一样，故俗称“渐冻人”。由于感觉神经并未受到侵犯，因此这种病并不影响患者的智力、记忆及感觉。

泛醌蛋白2编码基因（UBQLN2）突变，可引起ALS和ALS/dementia。然而，分子机制还是未知的。ALS/dementia是ALS的一种形式，也会损伤大脑。目前，西北大学费因伯格医学院的科学家们，首次开发出ALS/dementia的动物模型。这一发展将使研究人员能够在微观水平上，直接观察麻醉状态下的活鼠大脑。可让研究人员对测试药物进行直接监测，确定它们是否起作用。

西北大学科学家、本文资深作者Teepu Siddique博士称：“这一新模型将允许对药物进行实时地快速检测和直接监测。这将让科学家们迅速采取行动，加快药物疗法的试验。”

新的小鼠模型具有人类疾病的病理特征，携带UBQLN2 (ubliqulin 2)和SQSTM1 (P62)基因突变（Siddique及其同事在2011年发现的）。病理学与各种形式的ALS及ALS/dementia有关。

本文共同通讯作者Siddique和Han-Xiang Deng博士称，他们已经在小鼠中复制了这种ALS相关痴呆的行为、神经生理学和病理学变化。Siddique是西北大学费因伯格医学院神经学教授及西北纪念医院的神经学家。Deng是费因伯格医学院的神经学教授。他们将这项研究发表在2014年9月22日的《PNAS》杂志。

Siddique称，对于科学家们来说，复制ALS的基因突变，一直都是很难的，尤其是在动物模型中复制ALS/dementia，这阻碍了药物治疗试验的进行。

5%或更多的ALS病例，具有ALS/dementia。Siddique说：“与单独ALS相比，具有痴呆的ALS是一种更恶性的疾病，因为它攻击大脑，引起行为、语言改变以及瘫痪。”

ALS影响全球约350,000人，平均只有三年的存活期。在这种渐进性神经系统疾病中，神经元的退化会导致肌肉无力，说话、吞咽和呼吸都受损，最终导致瘫痪和死亡。相关的痴呆影响行为，可能会影响决策、判断、洞察力和语言。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Dendritic spinopathy in transgenic mice expressing ALS/dementia-linked mutant UBQLN2
Abstract: Mutations in the gene encoding ubiquilin2 (UBQLN2) cause amyotrophic lateral sclerosis (ALS), frontotemporal type of dementia, or both. However, the molecular mechanisms are unknown. Here, we show that ALS/dementia-linked UBQLN2P497H transgenic mice develop neuronal pathology with ubiquilin2/ubiquitin/p62-positive inclusions in the brain, especially in the hippocampus, recapitulating several key pathological features of dementia observed in human patients with UBQLN2 mutations. A major feature of the ubiquilin2-related pathology in these mice, and reminiscent of human disease, is a dendritic spinopathy with protein aggregation in the dendritic spines and an associated decrease in dendritic spine density and synaptic dysfunction. Finally, we show that the protein inclusions in the dendritic spines are composed of several components of the proteasome machinery, including UbG76V–GFP, a representative ubiquitinated protein substrate that is accumulated in the transgenic mice. Our data, therefore, directly link impaired protein degradation to inclusion formation that is associated with synaptic dysfunction and cognitive deficits. These data imply a convergent molecular pathway involving synaptic protein recycling that may also be involved in other neurodegenerative disorders, with implications for development of widely applicable rational therapeutics.