首次证明AEG-1基因缺失可防止肝癌发生

最近，弗吉尼亚联邦大学（VCU）Massey癌症中心的科学家在一项临床前试验中首次证明，阻断称为星形胶质细胞上调基因-1（astrocyte elevated gene-1，AEG-1）的基因表达，可通过调节炎症而停止肝癌的发生与发展。这项研究，不仅会影响肝癌的治疗，还会影响许多炎症相关的疾病。相关研究结果最近发表在《Cancer Research》杂志。

　　

生物通报道：炎症，已被证实是许多慢性疾病背后的驱动力，尤其是肝癌，肝癌往往是由于病毒性肝炎或酒精中毒这样的状况所引起的慢性炎症而引发的。目前还缺乏有效的治疗方法。最近，弗吉尼亚联邦大学（VCU）Massey癌症中心的科学家在一项临床前试验中首次证明，阻断称为星形胶质细胞上调基因-1（astrocyte elevated gene-1，AEG-1）的基因表达，可通过调节炎症而停止肝癌的发生与发展。这项研究，不仅会影响肝癌的治疗，还会影响许多炎症相关的疾病。

由Devanand Sarkar博士带领的研究小组，制备了一种不再表达AEG-1的小鼠模型，该基因先前已被证明在绝大多数癌症中表达。他们的实验结果，最近发表在《Cancer Research》杂志，表明没有AEG-1基因，小鼠能够抵抗肝癌的发展，并使其免受衰老相关的炎症和肿瘤发展。科学家们发现这种抵抗力是因为，AEG-1在核因子活化B细胞K轻链增强子（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer，NF-kB）的激活中起着关键的作用，这是一种蛋白质复合物可调节免疫反应，如炎症。

VCU Massey癌症中心癌症分子遗传学研究项目成员Sarkar说：“我们的研究结果，提供了令人兴奋的新证据表明，AEG-1在通过NF-kB信号调节炎症的过程中，起着基础性的作用。使用药物或其他方法阻断AEG-1，可能为多种炎症相关的疾病带来新的治疗方法。”

之前的研究使研究人员假设，AEG-1是肝癌进展和转移所必需的，而不是最初的肿瘤形成。然而，目前的结果表明，AEG-1可通过NF-kB相互作用，引发肝癌。此外，他们首次发现，AEG-1 和NF-kb相互作用，不仅存在于癌细胞内，还存在于组织周围的细胞中。这一发现表明，AEG-1可能在调节免疫功能以及慢性炎症疾病的过程中发挥作用。

Sarkar及VCU和其他机构的同事，目前正在致力于开发小分子，或药物，旨在阻断AEG-1基因的表达。

Sarkar说：“对于AEG-1的新认识，打开了一种巨大的可能性。下一步，我们计划使用这种小鼠模型，进一步解释AEG-1在调节免疫和炎症反应中的作用。我们所获得的见解，可能会影响无数疾病的治疗。”

（生物通：王英）

延伸阅读：PNAS报道肝癌研究的潜在突破

生物通推荐原文摘要：
Genetic deletion of AEG-1 prevents hepatocarcinogenesis
Abstract: Activation of the oncogene AEG-1 (MTDH, LYRIC) has been implicated recently in the development of hepatocellular carcinoma (HCC). In mice, HCC can be initiated by exposure to the carcinogen DEN, which has been shown to rely upon activation of NF-kB in liver macrophages. Since AEG-1 is an essential component of NF-kB activation, we interrogated the susceptibility of mice lacking the AEG-1 gene to DEN-induced hepatocarcinogenesis. AEG-1-deficient mice displayed resistance to DEN-induced HCC and lung metastasis. No difference was observed in the response to growth factor signaling or activation of Akt, ERK and B-catenin, compared to wild-type control animals. However, AEG-1-deficient hepatocytes and macrophages exhibited a relative defect in NF-kB activation. Mechanistic investigations showed that IL-6 production and STAT-3 activation, two key mediators of HCC development, were also deficient along with other biological and epigenetics findings in the tumor microenvironment confirming that AEG-1 supports an NF-kB-mediated inflammatory state that drives HCC development. Overall, our findings offer in vivo proofs that AEG-1 is essential for NF-kB activation and hepatocarcinogenesis, and they reveal new roles for AEG-1 in shaping the tumor microenvironment for HCC development.