厦大国家项目《Neuron》：可导致老年痴呆症的信号通路

　　

生物通报道：最近，美国梅奥诊所、厦门大学、乔治城大学等处的研究人员发现，一个关键细胞信号通路中的缺陷，可有助于老年痴呆症（AD）患者大脑中有毒蛋白的生产过剩，也会致使神经元之间失去交流，这两种情况都是导致这类痴呆症的重要因素。

相关研究结果发表在最近一期的神经科学顶级期刊《神经元》（Neuron，2014年最新影响因子15.982）。该研究首席研究员、通讯作者是厦门大学医学院****入选者卜国军（Guojun Bu）教授，卜教授是在低密度脂蛋白受体家族，及其相关生物学研究领域世界公认的领军人物之一，针对AD疾病，其工作重点集中在研究载脂蛋白受体（如LRP）和低密度脂蛋白受体如何调节大脑apoE和β-淀粉样肽（Aβ）的代谢。他指出，本文提供了这样一种可能性，即用药物靶定这个特定的缺陷，可能复原或解救这一通路。

他说：“这种缺陷，不可能是引发老年痴呆症发展的唯一原因，但是我们的研究结果表明，它是非常重要的，可以通过靶定这个通路，来预防老年痴呆症或治疗早期疾病。”

这一通路，称为Wnt信号通路，已知在细胞存活、胚胎发育和突触活动（学习和记忆所必需的电和化学信号）中起着关键的作用。这一通路中的任何不平衡（活性过多或过少）都会导致疾病——癌症中细胞的过度生长就是这一通路过度激活的一个例子。

虽然对Wnt的许多研究都集中在Wnt信号过度活跃相关的疾病，但是卜博士的研究小组第一次展示了抑制Wnt信号和老年痴呆症之间的联系。

卜博士说：“我们的发现很有意义，因为研究人员早已知道，癌症患者患上老年痴呆症的风险降低，反之亦然。你不知道的是，Wnt信号通路参与了这种二元现象。”

研究人员利用一种新的小鼠模型，发现这一关键通路的缺陷，可导致抑制的老年痴呆症Wnt信号通路。他们发现，低密度脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）是有缺陷的，并且LRP6调节β淀粉样蛋白的生长（这种蛋白聚集在老年痴呆症患者的大脑中），和神经元之间的交流。这意味着，低于正常水平的LRP6可导致淀粉样蛋白的有毒积累，并损害神经元彼此之间进行交流的能力。

缺乏LRP6的小鼠具有受损的Wnt信号、认知功能、神经炎症和过多的淀粉样蛋白。

研究人员通过检测老年痴呆症患者的死后脑组织，验证了他们的结果，他们发现，这些患者大脑中的LRP6水平不足，Wnt信号受到严重损害。

好消息是，这一通路的特异性抑制剂，正在进行测试用于癌症治疗。卜博士说：“当然，我们不想抑制老年痴呆症患者或具有老年痴呆症风险者的Wnt通路，但有可能会将科学投资用于抑制Wnt，以弄明白该如何提高这一通路的活性。”

他解释说：“确定某些小分子化合物，来修复LRP6和Wnt信号通路，并且不会引起副作用，可能有助于预防或治疗老年痴呆症。这真的是一个令人兴奋的新策略——一种全新的方法。”

（生物通：王英）

延伸阅读：老年痴呆症记忆障碍的新药物靶标

生物通推荐原文摘要：
Deficiency in LRP6-Mediated Wnt Signaling Contributes to Synaptic Abnormalities and Amyloid Pathology in Alzheimer’s Disease
Summary: Alzheimer’s disease (AD) is an age-related neurological disorder characterized by synaptic loss and dementia. The low-density lipoprotein receptor-related protein 6 (LRP6) is an essential coreceptor for Wnt signaling, and its genetic variants have been linked to AD risk. Here we report that neuronal LRP6-mediated Wnt signaling is critical for synaptic function and cognition. Conditional deletion of Lrp6 gene in mouse forebrain neurons leads to age-dependent deficits in synaptic integrity and memory. Neuronal LRP6 deficiency in an amyloid mouse model also leads to exacerbated amyloid pathology due to increased APP processing to amyloid-β. In humans, LRP6 and Wnt signaling are significantly downregulated in AD brains, likely by a mechanism that depends on amyloid-β. Our results define a critical pathway in which decreased LRP6-mediated Wnt signaling, synaptic dysfunction, and elevated Aβ synergistically accelerate AD progression and suggest that restoring LRP6-mediated Wnt signaling can be explored as a viable strategy for AD therapy.