科学家发现衰老细胞的开关

最近，美国索尔克生物研究所（Salk Institute）的科学家发现，在细胞中有一个开关，是健康老化的关键所在。这一开关指处了一种方法，鼓励健康细胞不断分裂并产生新的组织，例如新的肺部和肝部组织，即使是在老年期。相关研究结果发表在2014年9月19日的《Genes and Development》杂志。

　　

生物通报道：最近，美国索尔克生物研究所（Salk Institute）的科学家发现，在细胞中有一个开关，是健康老化的关键所在。这一开关指处了一种方法，鼓励健康细胞不断分裂并产生新的组织，例如新的肺部和肝部组织，即使是在老年期。

在我们体内，新分裂的细胞不断地补充肺部、皮肤、肝脏和其他器官。然而，大多数人类细胞不能无限分裂——每分裂一次，染色体末端的一个细胞计时器就会缩短。当这个计时器（称为端粒）变得过短时，细胞就不再能分裂，从而导致器官和组织退化，这常常发生在老年期。但是有一种方法可以解决这种倒计时：一些细胞产生一种酶，称为端粒酶，它可以重新组装端粒并允许细胞无限分裂。

2014年9月19日在《Genes and Development》（2014年最新影响因子12.639）发表的一项最新研究中，索尔克研究所的科学家们发现，端粒酶，即使当其存在时，也可以被关闭。

本文资深作者Vicki Lundblad教授称：“以前的研究已经表明，一旦端粒酶组装好，在任何时候它都是可用的。但是相反，我们惊讶地发现，端粒酶实质上具有一个“关闭”开关，它借助于这个开关进行分解。”

理解这个“关闭”开关如何可可以操作——从而减缓端粒的缩短过程，可望为衰老疾病带来治疗方法，如在生命后期再生重要的器官。

Lundblad和本文第一作者、研究生Timothy Tucey在酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中开展了他们的研究，相同的酵母也被用来制造面包和葡萄酒。之前，Lundblad的研究小组使用这种简单的单细胞生物，揭示了端粒酶的很多见解，为人类细胞中的类似发现奠定了基础。

Tucey说：“我们希望能够研究端粒酶复合体的每个组成部分，但是这并不是一项简单的认为。”Tucey开发出一种策略，使他能在细胞生长和分裂期间，以非常高的分辨率观察每个组分，从而意外地发现，这种端粒专用的机器是如何和何时将自己组合在一起的。

细胞每一次分裂时，其整个基因组必须被复制。Tucey发现，当这种复制发生时，端粒酶作为一个“预装”的复合体，缺失一种关键的分子亚基。但是，当基因组已经被完全复制时，缺失的亚基与其同伴连接形成一个完整的、充分活跃的端粒复合体，在这一点上，端粒酶可以补充侵蚀染色体的末端，并确保强劲的细胞分裂。

然而，令人惊讶的是，Tucey和Lundblad表明，紧在完整的端粒酶复合体被组装之后，它迅速分解形成一个不活跃的“分解”复合物——本质上是将开关切换到“关”的位置。他们推测，这种分解途径可能提供一种方法，使端粒酶在细胞内保持在异常低的水平。正常细胞中侵蚀的端粒，可以引起衰老过程，与此相反，癌细胞则依赖升高的端粒酶水平，来确保失控的细胞生长。Tucey和Lundblad所发现的“关闭”开关，可能有助于保持端粒酶活性低于这个阈值。

（生物通：王英）

延伸阅读：通过“远程控制”延缓衰老过程

生物通推荐原文摘要：
Regulated assembly and disassembly of the yeast telomerase quaternary complex
Abstract: The enzyme telomerase, which elongates chromosome termini, is a critical factor in determining long-term cellular proliferation and tissue renewal. Hence, even small differences in telomerase levels can have substantial consequences for human health. In budding yeast, telomerase consists of the catalytic Est2 protein and two regulatory subunits (Est1 and Est3) in association with the TLC1 RNA, with each of the four subunits essential for in vivo telomerase function. We show here that a hierarchy of assembly and disassembly results in limiting amounts of the quaternary complex late in the cell cycle, following completion of DNA replication. The assembly pathway, which is driven by interaction of the Est3 telomerase subunit with a previously formed Est1–TLC1–Est2 preassembly complex, is highly regulated, involving Est3-binding sites on both Est2 and Est1 as well as an interface on Est3 itself that functions as a toggle switch. Telomerase subsequently disassembles by a mechanistically distinct pathway due to dissociation of the catalytic subunit from the complex in every cell cycle. The balance between the assembly and disassembly pathways, which dictate the levels of the active holoenzyme in the cell, reveals a novel mechanism by which telomerase (and hence telomere homeostasis) is regulated.