中外科学家《Genome Biology》：肝癌基因组改变的不同模式

2014年8月26日，国际生物学权威期刊《Genome Biology》在线发表了美国基因泰克公司（Genentech Inc）、香港大学、华大基因、新加坡国立大学等多家科研机构的一项最新研究成果，这项研究发现了肝细胞癌中基因组变化的不同模式，影响着这种疾病的重要参与因子。除了普通的点突变、结构性变异和甲基化变化之外，还有几种病毒相关的变化，包括基因中断或激活、嵌合病毒-人转录本形成和DNA拷贝数变化。如此多的基因组事件，可能有助于这种疾病的异质性。

　　

生物通报道：2014年8月26日，国际生物学权威期刊《Genome Biology》在线发表了美国基因泰克公司（Genentech Inc）、香港大学、华大基因、新加坡国立大学等多家科研机构的一项最新研究成果“Diverse modes of genomic alterations in hepatocellular carcinoma”，这项研究发现了肝细胞癌中基因组变化的不同模式，影响着这种疾病的重要参与因子。除了普通的点突变、结构性变异和甲基化变化之外，还有几种病毒相关的变化，包括基因中断或激活、嵌合病毒-人转录本形成和DNA拷贝数变化。如此多的基因组事件，可能有助于这种疾病的异质性。

现任北京大学教授的张泽民研究员也参与了此项研究工作，其1995年至1998年在美国旧金山加州大学从事博士后研究，1998年至2014年为美国Genentech Inc、Roche公司科研部，生物信息首席科学家，2014年至今为北京大学BIOPIC研究员、北大-清华生命科学中心高级研究员、北京大学生命科学学院终身教授。张泽民实验室致力于用生物信息和癌症基因组方法研究肿瘤发生，以及药物和基因组之间的关系。曾在Nature Communications、Nature Genetics、Genome Research、Nature、Human Genetics、Science、Cancer Research、Bioinformatics等国际权威期刊发表论文多篇。

肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡的第三大原因，五年存活率小于10%。尽管每年有超过600,000新病例被确诊，但是还没有有效的靶向治疗方法。HCC是高度异质性的，并与各种致病因素有关，包括乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、饮酒和暴露于黄曲霉毒素和可能的氯乙烯。

最近的基因组学研究揭示出一些新发现，包括TP53的频发突变、Wnt信号成分CTNNB1和AXIN1、染色质调节因子如ARID1A和ARID2，以及靠近TERT、CCNE1和MLL4的HBV整合。这些研究在发现频繁改变的基因方面存在不同，可能是由于研究组较小（25名患者）和HCC固有的异质性（由于几个相关致病因素）。例如，激活CTNNB1突变与HBV感染是相互排斥的，因此在一个HBV感染患者居多的队列中不会太突出。因此，不同研究在低频度人群中发现不同的基因，就不足为奇，如ARID2、ARID1A和JAK1。构造HCC完整突变景观的另一个困难是，大多数的先前研究具有集中性，因为对于一项单一研究来说，全面的检测多种类型的基因组变化（包括点突变、缺失、结构变化和病毒介导的基因突变）并不常见。

先前的研究表明，HBV DNA经常融入人类基因组中，引起不同的变化，如DNA拷贝数变异、嵌合病毒-人类转录本融合和转录激活。考虑到HBV整合的破坏性，研究同样情况下基因组变化的所有模式，是比较中肯的。

在这项研究中，研究人员联合使用全基因组、外显子组和转录组测序，对42名HCC患者进行深度测序，以确定HCC的突变景观。研究发现了LAMA2基因中的多个高等位基因频率突变。LAMA2基因编码层粘连蛋白（基底膜的主要成分）的α亚基。除了作为细胞外基质的一个结构组分以外，基底膜还可以影响细胞的增殖和分化。有缺陷的层粘连蛋白锚定在癌症中是很普遍的。

突变在细胞外基质组分（如LAMA2）中的高发生率，为这种相当复杂的疾病的潜在遗传组分打开了新的一面。研究人员还发现了两名携带IDH1突变的患者，以及一名携带缩短IDH1的患者。

肿瘤抑制因子BAP1在两名患者中发生突变。以前的研究表明，HBV可随机整合到人类基因组中，导致几种基因组和基因变化。这项研究报道了8名HBV感染者中的HBV整合，包括以前报道的3个基因（TERT、CCNE1和MLL4）附近的整合。除了HCC中突变的个别基因之外，该研究还检测了这种异质性疾病中基因组改变的不同模式，描述了有助于肝脏肿瘤发生的两种常规突变和病毒相关变化。

最后，研究得出结论，异质性的HCC疾病表现出基因组变化的不同模式。除了普通的点突变、结构性变异和甲基化变化之外，有几种病毒相关的变化，包括基因中断或激活、嵌合病毒-人转录本、DNA拷贝数变化。如此多的基因组事件可能有助于HCC的异质性。

（生物通：王英）

延伸阅读：中科院等《Cell Research》首次制备HCV持续感染小鼠模型

生物通推荐原文摘要：
Diverse modes of genomic alterations in hepatocellular carcinoma
Abstract
Background：Hepatocellular carcinoma (HCC) is a heterogeneous disease with high mortality rate. Recent genomic studies have identified TP53, AXIN1, and CTNNB1 as the most frequently mutated genes. Lower frequency mutations have been reported in ARID1A, ARID2 and JAK1. In addition, Hepatitis B virus (HBV) integrations into the human genome have been associated with HCC.
Results：Here, we deep-sequence 42 HCC patients with a combination of whole genome, exome and transcriptome sequencing to identify the mutational landscape of HCC using a reasonably large discovery cohort. We find frequent mutations in TP53, CTNNB1 and AXIN1, and rare but likely functional mutations in BAP1 and IDH1. Besides frequent Hepatitis B virus integrations at TERT, we identify translocations at the boundaries of TERT. A novel deletion is identified in CTNNB1 in a region that is heavily mutated in multiple cancers. We also find multiple high-allelic frequency mutations in the extracellular matrix protein LAMA2. Lower expression levels of LAMA2 correlate with a proliferative signature, and predict poor survival and higher chance of cancer recurrence in HCC patients, suggesting an important role of the extracellular matrix and cell adhesion in tumor progression of a subgroup of HCC patients.
Conclusions：The heterogeneous disease of HCC features diverse modes of genomic alterations. In addition to common point mutations, structural variations and methylation changes, there are several virus-associated changes including gene disruption or activation, formation of chimeric viral-human transcripts, and DNA copy number changes. Such a multitude of genomic events likely contributes to the heterogeneous nature of HCC.