一个SNP可引发脆性X综合征

　　

生物通报道：脆性X染色体综合征是一种X连锁智力低下疾病。在X染色体长臂末端有一脆性部位（即细丝部位），且经G带证实。其临床表现为智力低下，以男性患者显著，并有语言障碍及行为异常，表现语言迟缓、单调、多言、孤独、胆小。男性患者有巨睾特征，少数患者在青春期前即有大睾丸出现，可伴有过度伸直的指关节、大手、大足及皮纹异常。

此症是造成智障的第二大原因，仅次于唐氏综合征。唐氏症有95％并非遗传所造成，但此症却是一种遗传性疾病。此症的遗传模式比较特殊。一般正常女性染色体为XX，男性则为XY，若1个X染色体异常，女性可以在另一个正常X染色体保护下变成隐性，而男性会因为缺乏保护而显现症状，这也就是为何女性携带率高，症状却更容易反应在男性身上。

最近，研究人员揭示了一个单核苷酸（DNA的基本构建模块）的改变如何可以引发脆性X综合征。相关研究结果发表在最近的《细胞生物学杂志》（Journal of Cell Biology）。

脆性X综合征是由X染色体上称为FMR1的一个基因的缺陷引起，该基因在1991年被证明，由于其CGG重复过度扩增，导致不正常的甲基化，因此，无法正常产生FMR－1基因所编码的蛋白（FMRP）。大约1/230的女性和1/360的男性携带一个所谓的前突变，其中FMR1基因一端的一系列DNA重复序列比正常序列明显更长。

正常情况下，FMR1基因很稳定的由亲代传给子代。此症患者的FMR1基因出现三核甘酸CGG重复扩增次数异常。当FMR-1基因CGG数低于54时，会稳定地遗传给子代；在55-200之间，则称之为前突变（pre-mutation），其本身并无症状，但由女性传递给子女时，可能会进一步扩增CGG，达到全突变（full-mutation），即CGG大于200，甚至数千次之多，而导致子女罹患此症。

来自美国叶史瓦大学Albert Einstein医学院的一组研究人员以前发现，位于FMR1基因附近、启动DNA复制的某一位点，在脆性X综合征患者胚胎干细胞中是失活的。这种失活可改变FMR1基因在细胞分裂过程中的复制方式，这可能会引起一些问题，导致DNA重复序列在基因内扩增。

有趣的是，靠近FMR1基因的DNA序列的一个特定变化——一个“单核苷酸多态性”或SNP，与一些前突变携带者的重复扩增风险有关。这些研究人员发现，这个SNP与脆性X综合征患者胚胎干细胞中的不活跃复制原点重叠。

DNA中的核苷酸包括四个碱基中的一个（腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或鸟嘌呤）。研究人员发现，正常人的胚胎干细胞在SNP位点上有一个胸腺嘧啶和一个活跃的复制起点。相反，脆性X综合征患者胚胎干细胞有一个胞嘧啶碱基和一个失活的起点。研究人员还生成了来自携带脆性X前突变的母亲的胚胎干细胞。这些细胞有一个胸腺嘧啶和一个正常的复制模式，因此，没有表现出随时间扩大重复数的趋势。

研究结果表明，当FMR1基因从母亲传给孩子时，以胞嘧啶替代胸腺嘧啶可能会抑制DNA复制起点，从而增加了的DNA重复扩增的风险，这会导致脆性X综合征。

（生物通：王英）

延伸阅读：解释Y染色体丢失的新理论

生物通推荐原文摘要：
Cis-acting DNA sequence at a replication origin promotes repeat expansion to fragile X full mutation
Abstract: Fragile X syndrome (FXS) is caused by CGG repeat expansion that leads to FMR1 silencing. Women with a premutation allele are at risk of having a full mutation child with FXS. To investigate the mechanism of repeat expansion, we examined the relationship between a single-nucleotide polymorphism (SNP) variant that is linked to repeat expansion in haplogroup D and a replication origin located ∼53 kb upstream of the repeats. This origin is absent in FXS human embryonic stem cells (hESCs), which have the SNP variant C, but present in the nonaffected hESCs, which have a T variant. The SNP maps directly within the replication origin. Interestingly, premutation hESCs have a replication origin and the T variant similar to nonaffected hESCs. These results suggest that a T/C SNP located at a replication origin could contribute to the inactivation of this replication origin in FXS hESCs, leading to altered replication fork progression through the repeats, which could result in repeat expansion to the FXS full mutation.