新生突变对自闭症也有显著影响

　　

生物通报道：最近，荷兰Max Planck语言心理学研究所（MPI）的Pelagia Deriziotis及其同事进行的一项研究表明，在患有严重自闭症的儿童中，大脑基因TBR1的自发突变，可破坏所编码蛋白质的功能。此外，TBR1和FOXP2（一个著名的语言相关蛋白）之间存在直接的关联。相关研究结果发表在2014年9月18日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志。

自闭症是一种脑部发育疾病，可导致患者社会互动和沟通的困难。像自闭症这样的疾病通常是由基因突变引起的，基因突变可以改变蛋白质分子的结构，使它们在大脑发育期间不能正常工作。在一些自闭症患者中，遗传性基因变异使他们处于危险境地。但是近年来的研究表明，重症自闭症病例可能是由发生在精子或卵子中的新突变引起的，这些基因突变存在于儿童中，但却不存在于他们的父母当中，被称为新生突变（de novo mutation）。

最近，科学家们已经对数千名严重自闭症的不相关儿童进行了下一代DNA测序，发现在不止一名儿童中，有少量基因发生了新生突变。其中最有趣的一个基因是TBR1，它是大脑发育的一个关键基因。

对蛋白质功能的强烈影响
在他们的研究中，Pelagia Deriziotis及来自MPI语言和遗传学系及华盛顿大学的同事，研究了自闭症风险基因突变对TBR1蛋白功能的影响。他们用几种前沿技术来检测这些突变如何影响TBR1蛋白的运作方式，使用的是实验室中生长的人类细胞。Deriziotis博士说：“我们直接比较新生突变和遗传性突变，发现新生突变对TBR1蛋白功能的影响要显著得多。这进一步明确表明，新生突变对早期大脑发育有着强烈的影响。”

蛋白质的社会网络
由于人的大脑依赖于许多不同的基因和蛋白质的共同作用，研究人员感兴趣的是，识别与TBR1相互作用的蛋白质。他们发现，TBR1直接与FOXP2（言语和语言障碍中的一个重要蛋白）相互作用，而且，影响这两个蛋白质之中任何一个的致病突变，可抑制这种相互作用。Deriziotis博士说：“把它看作是一个蛋白质的社会网络。最初的线索是，TBR1可能与FOXP2是‘朋友’。这很有趣，因为FOXP2是与言语和语言障碍明确相关的少数几个蛋白之一。我们发现的共同分子通路，非常的有趣。”

根据本文资深作者、内梅亨大学语言和遗传学教授Simon Fisher介绍说：“我们揭开了影响语言的不同疾病之间的分子关联，这非常的令人兴奋。通过将来自基因组筛查的数据与实验室的功能分析相结合，我们开始对有助于人类基本特征的神经发生途径，形成一个清晰的概念。”

（生物通：王英）

延伸阅读：大多数自闭症遗传风险来自于常见变异

生物通推荐原文摘要：
De novo TBR1 mutations in sporadic autism disrupt protein functions
Abstract: Next-generation sequencing recently revealed that recurrent disruptive mutations in a few genes may account for 1% of sporadic autism cases. Coupling these novel genetic data to empirical assays of protein function can illuminate crucial molecular networks. Here we demonstrate the power of the approach, performing the first functional analyses of TBR1 variants identified in sporadic autism. De novo truncating and missense mutations disrupt multiple aspects of TBR1 function, including subcellular localization, interactions with co-regulators and transcriptional repression. Missense mutations inherited from unaffected parents did not disturb function in our assays. We show that TBR1 homodimerizes, that it interacts with FOXP2, a transcription factor implicated in speech/language disorders, and that this interaction is disrupted by pathogenic mutations affecting either protein. These findings support the hypothesis that de novo mutations in sporadic autism have severe functional consequences. Moreover, they uncover neurogenetic mechanisms that bridge different neurodevelopmental disorders involving language deficits.