中科院Cell Res绘制人类蛋白质降解组图谱

　　

生物通报道  来自中国科学院大学、上海生命科学学院、复旦大学等处的研究人员报告称，他们通过绘制人类蛋白质降解组（degradome）描绘出了细胞对于蛋白酶体抑制的反应，并揭示了调控蛋白酶体稳态的一个反馈机制。这些研究结果在线发表在9月16日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

中科院的胡荣贵(Ronggui Hu)研究员、复旦大学的张弢(Tao Zhang)博士和陈字(Zi Chen)副教授是这篇论文的共同通讯作者。

蛋白质是人和动物十分重要的一类营养物质，是一切细胞和组织的重要组成部分，也是生命功能实现的重要物质基础。在体内蛋白质代谢是一个动态过程，即在合成机体组织新蛋白质的同时，原有的组织蛋白可被降解成氨基酸，降解形成的氨基酸又可以用于合成组织蛋白从而实现组织蛋白的不断更新替换。这种蛋白质就始终处于一个动态平衡体系中。Waterlow在1978年用“蛋白质周转”（protein turnover）这一术语来描述蛋白质在体内的动态变化。蛋白质周转代谢是生物表现生命活动力的重要动力学过程（延伸阅读：《Cell》揭示蛋白质降解调控机制 ）。

自基因组测序开始一样，“XX组”已成为一种时尚。近年来，生物学家又在词典中加入了降解组——体内降解蛋白质的所有酶的集合。人体中大约560种这样的蛋白酶，它们中的许多能够帮助组织改造周边的环境来适应其生长。来自欧洲13个国家的科学家们组成的联盟提出了癌降解组计划。癌降解组的阐明可为癌变分子机理的阐明，为肿瘤的诊断、治疗提供依据。

硼替佐米（BTZ）是临床上第一个蛋白酶体抑制剂，当前用于治疗多发性骨髓瘤和一些其他的人类恶性肿瘤。BTZ能够可逆性地结合20S蛋白酶体β5亚单位(PSMB5)。BTZ显示出强大的临床疗效，但在BTZ化疗中也常有并发症及高比率耐药肿瘤复发的报道。目前尚未在系统水平上去了解BTZ发挥功效以及肿瘤对BTZ耐药的机制。由于BTZ主要是作为一种蛋白酶体抑制剂来发挥功能，在系统水平上绘制BTZ诱导的蛋白质周转变化的特征至关重要。

在这篇文章中研究人员报告称开发出了一种双荧光蛋白质周转分析(ProTA)技术，并应用这一技术定量绘制出了在BTZ诱导蛋白酶体抑制的情况下人类蛋白质降解组的整体变化。ProTA和随后的网络分析描绘出了在BTZ化疗中BTZ发挥作用以及肿瘤耐药的潜在分子基础，鉴别出了一些在BTZ功效中关键的基因或信号通路。研究人员将靶向这些基因和信号通路的一些药物与BTZ组合使用，证实可降低多发性骨髓瘤细胞的BTZ耐药。值得注意的是，BTZ稳定了蛋白酶体亚基PSMC1和蛋白酶体装配因子PSMD10，揭示出了从前未知的一种调控蛋白酶体稳态的机制。

研究人员开发出的ProTA为绘制人类蛋白质降解组图谱，阐明药物作用及耐药潜在机制提供了一种新工具，有可能推动开发出靶向蛋白内稳态的治疗方法来治疗一些人类疾病。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Profiling human protein degradome delineates cellular responses to proteasomal inhibition and reveals a feedback mechanism in regulating proteasome homeostasis

Global change in protein turnover (protein degradome) constitutes a central part of cellular responses to intrinsic or extrinsic stimuli. However, profiling protein degradome remains technically challenging. Recently, inhibition of the proteasome, e.g., by using bortezomib (BTZ), has emerged as a major chemotherapeutic strategy for treating multiple myeloma and other human malignancies, but systematic understanding of the mechanisms for BTZ drug action and tumor drug resistance is yet to be achieved. Here we developed and applied a dual-fluorescence-based Protein Turnover Assay (ProTA) to quantitatively profile global changes in human protein degradome……