专访高大明研究员：迎击肿瘤精准定位治疗时代

　　

“由于癌症病因的复杂性和肿瘤的异质性因素，癌症治疗的一个难点就是如何选择有效的对应药物，而精准治疗策略将有望为每个病患针对地设计治疗方案，提供特定药物或药物组合，从而治愈癌症。我个人认为这一方向是必然的发展趋势，而若能顺应这一趋势集中资源发展，将是我国在癌症研究与治疗乃至医学发展方面的好机会，能够迅速提高我们相对落后的医疗事业现状、实现“弯道超车”的跨越式发展。”

 ——上海生科院生化与细胞生物学研究所高大明研究员

 

   生物医学的发展自有其独特的趋势，近年来这一领域两大热门词汇就是“精准”和“个体化”，后者以前者为前提，前者也正是后者的目标。要实现精准，当然不容易，首先就是检测技术，DNA测序已经精确到单个核苷酸，这对于肿瘤基础研究和临床研究领域来说，是挑战，也是机遇。

   正如上海生科院生化与细胞生物学研究所高大明研究员所说，“由于癌症病因的复杂性和肿瘤的异质性因素，癌症治疗的一个难点就是如何选择有效的对应药物，而精准治疗策略将有望为每个病患针对地设计治疗方案，提供特定药物或药物组合，从而治愈癌症。我个人认为这一方向是必然的发展趋势，而若能顺应这一趋势集中资源发展，将是我国在癌症研究与治疗乃至医学发展方面的好机会，能够迅速提高我们相对落后的医疗事业现状、实现“弯道超车”的跨越式发展”。

   早年毕业于山东大学的高大明博士醉心于肿瘤细胞生长增殖的核心信号转导与细胞代谢调节机制研究，他对于癌症的病理机制和治疗前景有自己独特的看法。今年Cell杂志（四十周年）邀请了全球四十位四十岁以下的优秀生物学家进行访谈，高大明研究员也在此列，畅谈了他对研究和生活的看法。

   近期生物通特邀请了高大明研究员，探讨了肿瘤精准定位治疗时代所面临的挑战和机遇。

生物通：近来下一代测序技术取得了重大突破，给肿瘤学研究和药物开发带来了巨大的机会，就您看来，这一研究领域的哪些方向在未来可以乐观见到重大突破？

高博士： 测序技术的突破，使人们发现-认识肿瘤相关DNA突变的能力有了巨大的提升。这些突变大规模的发现及与肿瘤临床表现/药物敏感性的相关性分析，将会提供巨量的信息，迅速的拓展人们对于抗肿瘤治疗的认识的广度和深度。
我认为可能取得大突破的方向有以下几个：

1）发现类型肿瘤的新的、标志性的主要基因突变。
迄今为止，已经发现多型肿瘤具有比较代表性的基因突变，比如胰腺肿瘤中，有90%以上的病例带有KRAS突变，但同时仍有非常多的肿瘤类型并没有发现类似的代表性突变，例如三阴性乳腺癌，肝癌等，在此方向上近期可能会有较大的突破。

2）多个基因突变的组合与肿瘤恶性发展的对应关系。
恶性肿瘤的发生需要多种基因突变，其中包括抑癌基因的失活和促癌基因的活化等等。目前的研究模式多为针对单个基因进行的，并不清楚这些突变在肿瘤发生过程中的协同关系是什么，而测序能力的提升将为解析肿瘤发生发展过程中的多基因协同的复杂机制提供有力工具。

3）发现指导抗肿瘤用药的新分子标志。
现有的很多抗肿瘤药物，在临床应用中并不尽人意，总是效率偏低。其中一个重要的因素就是，并不清楚哪些肿瘤对特定的药物敏感。应用高通量测序技术，可以通过对敏感病例和耐药病例的深度分析，发现对于特定药物使用具有指向性的DNA突变组合，从而大大提高用药的效率与效益。

生物通：无论是从社会关注度还是科研资助力度来看，肿瘤癌症研究都是一个热点，而且经过多年的探索，这一研究领域也已经朝着多个方向发展，衍生出了各种大大小小的研究课题，您从中选择了调控肿瘤细胞生长增殖的核心信号转导与细胞代谢调节机制方面，特别是关键信号蛋白的重要翻译后修饰，为何会选择了这一课题呢？

高博士： 肿瘤细胞的超常增殖能力是其恶性化的重要指标，也是肿瘤对人体健康造成威胁的根本原因。而肿瘤细胞之所以可以维持不断的增殖，归根结底是细胞周期受到正向信号调控，不断进行DNA复制与细胞分裂。另一方面，肿瘤细胞的代谢通路异常，比如其对有氧糖酵解通路的依赖，被认为是肿瘤细胞的重要特征。因此，阐明肿瘤细胞增殖的核心信号转导机制与代谢异常的原理，对于寻找抑制肿瘤细胞增殖的有效手段至关重要。

我本人的研究兴趣主要是信号的转导机制，特别是具体的分子机制方面。而蛋白翻译后修饰是信号传递的主要形式，可以通过对氨基酸残基侧链的共价修饰，直接改变被修饰蛋白的理化特性，从而对上游的信号进行传递。这样，不需要产生新的蛋白分子，就可以完成信息的传递并产生下游生物学效应，这种经济且精巧的设计深深地吸引着我。

生物通报道：这一研究方向又在癌症研究领域中占据什么样的地位呢？此外，您可以给我们读者介绍一下近五年来，这一研究领域中的一些重要研究进展吗？

高博士： 由于研究细胞周期调控对阐明肿瘤细胞增殖具有潜在价值，因此一直是肿瘤研究的重点领域。而在过去几十年中，人们逐渐认识到，细胞周期激酶对底物的磷酸化是驱动细胞周期的主要动力和作用机制，同时细胞周期激酶阻遏物及细胞周期蛋白的泛素化降解受到精细严密的控制。另一方面，人们也认识到激酶信号通路，例如酪氨酸受体激酶通路与磷脂酰肌醇激酶通路活化在肿瘤发生发展中的作用，并进行了大量的工作来解析详细的分子机制。因此，蛋白的翻译后修饰，特别是磷酸化与泛素化修饰一直是肿瘤信号转导研究的重点方向之一。

近几年来，非组蛋白的乙酰化修饰与甲基化修饰成为了新的研究热点，被证明调控细胞代谢、凋亡等一系列与肿瘤细胞增殖有关的生理过程。

生物通：现代西方的肿瘤治疗已经进入精准治疗时代，每一个药物都希望确定精准的患者人群，对这个方向，您怎么看待？我们中国在这方面有没有机会参与引领这个方向？

高博士： 由于癌症病因的复杂性和肿瘤的异质性因素，癌症治疗的一个难点就是如何选择有效的对应药物，而精准治疗策略将有望为每个病患针对地设计治疗方案，提供特定药物或药物组合，从而治愈癌症。我个人认为这一方向是必然的发展趋势，而若能顺应这一趋势集中资源发展，将是我国在癌症研究与治疗乃至医学发展方面的好机会，能够迅速提高我们相对落后的医疗事业现状、实现“弯道超车”的跨越式发展。

生物通：西方两大研究机构在2012年发表论文，构建了大型的肿瘤细胞系百科全书（CCLE），您认为这个研究模式对肿瘤治疗药物开发的意义有多大？结合您的研究，您认为我们是否可以做出超越欧美的类似研究？

高博士：CCLE的建立是一个整合现有分散的肿瘤研究物质资源的有益尝试。通过这一模式，可以克服研究人员只针对少数几个细胞株研究的传统研究模式的局限性。但CCLE收集的细胞株，是在过去几十年里由数以百计的实验室分别分离得到的，背景复杂，有些相关信息并不准确，而且每种肿瘤来源的细胞株数多寡不均。因为国内有着大量的病例资源，理论上我们可以针对某型肿瘤采用统一标准高通量分离培养数百株细胞，来用于肿瘤基因组分析与药物筛选。如果以上设想得以实现的话，我想在质与量上均可以超过CCLE，为肿瘤药物开发做出重要贡献。

生物通：NIH成立了转化医学中心（NCATS），并联合8家大型制药公司，使用体外模型进行大规模药物再鉴定，该机构逐渐从基础研究向药物开发方向过渡，对此，您认为我们中国有没有新的转化医学研究模式可以探讨？

高博士： 我认为NCATS的成立，本质上是推动政府或公立研究资源与商业机构更紧密合作的新形式。结合中国国情，除了现在逐渐兴起的研究所与医院对接的转化医学研究模式外，我认为还应该鼓励创新型的私立商业机构出现，然后与大型研究机构和医院进行对接，建立新的转化医学研究模式。这些新型商业机构不一定是药物厂家，也可以是具有独特技术优势的平台公司或咨询机构。

生物通：近年来癌症研究越来越多的与其它研究领域相互交汇，如生物信息学，代谢组学等，这其中哪个，或者哪些研究领域您认为将在未来的五年内对癌症研究发挥重要的促进作用呢？

高博士： 生物信息学、代谢组学本身是一个基础研究领域的概念，是一个条块，而癌症研究本质上其实是“如何攻克癌症的研究”，所以癌症研究是一个科学问题概念，而不是一个领域的概念。将他们放在一起并列类比，本身就是不合适的。从技术手段上讲，现代生物学更多的是多种实验手段与策略的结合与交叉，我认为以后将很少看到只依赖于一两种技术做出的突破性发现，癌症研究也肯定要更紧密的运用生物信息学手段，代谢组学技术等来推动。在可预见的将来数年内，除了蓬勃发展的代谢组学外，我认为免疫学方面的研究进展，会对阐明肿瘤发生发展机制和开发针对性治疗手段方面有重要的促进作用。

生物通：您曾经在国外科研机构渡过了6年学习时光，就您看来，这段时间您最大的收获是什么？

高博士： 最大的收获是1）完成了相对正规的完整科研训练，2）开拓了眼界，对于世界领先的研究模式与热点问题有了一定了解。

生物通：就肿瘤学而言，您认为国内（包括公立研究机构和药厂研发机构）的研究优势与劣势是什么？

高博士： 优势：国内有大量的病例和经验丰富的临床医生，以及相对较低的一线研究人力成本。

劣势：没有成熟的研究及成果评价、转化体系，基础研究与临床实践比较脱节，病例资料的随访和记录很多不完整，不规范。再就是国内的药厂普遍比较弱小，没有足够的资金与耐心投入研发，目前仅靠国家研究资金的支持模式是远远不够的。

生物通：另外对于青年研究人员来说，您认为肿瘤学研究领域中比较好的研究切入点是什么，或者说比较容易出成果的方向是什么？

高博士： 我认为长链非编码RNA与肿瘤发生发展的关系尚没有得到足够的重视，可能是一块蕴藏丰富的沃土，建议有理想和行动能力的青年研究人员多考虑往此方向发展。

生物通：如果您的实验室招聘研究人员，您会最看中他/她的哪项科学素养，或者说是特征？

高博士： 诚实，勤奋， 有足够的好奇心是我推崇的科研素质。

预了解高大明研究组更多信息，请参看：http://www.sibcb.ac.cn/PI.asp?id=146
（生物通）