PNAS：可大大增加糖尿病风险的9个遗传变异

最近，哈佛大学的研究人员确定了9个遗传变异，可使患2型糖尿病的风险增加七倍，但是它们在人群中非常罕见，只存在于千分之一的人当中。相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。

　　

生物通报道：最近，哈佛大学的研究人员确定了9个遗传变异，可大大增加2型糖尿病的患病风险，使我们对这种疾病的基础有了更深的认识，并发现了该基因的较高遗传多样性。

哈佛大学医学院（HMS）和哈佛大学附属马萨诸塞州总医院的医学讲师Amit Majithia，和MIT-Harvard布罗德研究所的一名研究人员指出，这些变异可使患2型糖尿病的风险增加七倍，但是它们在人群中非常罕见，只存在于千分之一的人当中。

Majithia说，重要的是，他们研究的一个基因（称为PPARG）具有较高的遗传多样性，20年来这个基因已知与糖尿病风险相关。

尽管科学界对这个基因很熟悉，但该项目对来自各种国际人群的20,000个人的基因组进行扫描后，发现了53个突变，其中只有4个是先前描述过的。进一步的实验表明，其余49个突变可使增加2型糖尿病风险的关键蛋白质发生一些变化。

Majithia说：“这些罕见突变仅存在于千分之一的人当中，但是对个体的影响非常强，因为它们可使患病风险增加70%。”

Majithia认为，关于这个基因中的突变，目前的研究所发现的仅仅是冰山一角。他指出，这个基因可调节脂肪细胞的发育，编码一个由500个氨基酸组成的蛋白质。有19个可能的氨基酸插入在每个位置，有近10000个可能的突变，极有可能还有额外的突变——可能其中很多突变影响着糖尿病风险。

相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志，是由Majithia和本文资深作者、HMS遗传学教授David Altshuler带领的研究小组完成。

Majithia说，这项工作旨在了解PPARG基因在糖尿病中所起的作用。之前已经发现的一个突变，可使2型糖尿病的患病风险降低20%。另一方面，该基因中的遗传突变与脂肪细胞发育中的严重故障以及糖尿病风险增加有关。

这项工作还指出，通过遗传突变分析疾病风险的新兴计算机方法存在缺陷。作为工作的一部分，研究人员将计算机算法运用于他们所发现的49个新突变，将它们确定为良性或有害。在进一步的调查中，通过计算机算法分类为有害的突变，并没有显示出2型糖尿病的风险增加。

Majithia及其同事在实验室，逐一地检测了这些突变，发现了9种有害的变异。

Majithia计划继续开发新方法，以揭示PPARG的哪种突变是有害的，希望能创建一个全方位的有害突变目录，临床医生在检测患者糖尿病风险的时候，可以将其作为参考。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Rare variants in PPARG with decreased activity in adipocyte differentiation are associated with increased risk of type 2 diabetes
Abstract：Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARG) is a master transcriptional regulator of adipocyte differentiation and a canonical target of antidiabetic thiazolidinedione medications. In rare families, loss-of-function (LOF) mutations in PPARG are known to cosegregate with lipodystrophy and insulin resistance; in the general population, the common P12A variant is associated with a decreased risk of type 2 diabetes (T2D). Whether and how rare variants in PPARG and defects in adipocyte differentiation influence risk of T2D in the general population remains undetermined. By sequencing PPARG in 19,752 T2D cases and controls drawn from multiple studies and ethnic groups, we identified 49 previously unidentified, nonsynonymous PPARG variants (MAF < 0.5%). Considered in aggregate (with or without computational prediction of functional consequence), these rare variants showed no association with T2D (OR = 1.35; P = 0.17). The function of the 49 variants was experimentally tested in a novel high-throughput human adipocyte differentiation assay, and nine were found to have reduced activity in the assay. Carrying any of these nine LOF variants was associated with a substantial increase in risk of T2D (OR = 7.22; P = 0.005). The combination of large-scale DNA sequencing and functional testing in the laboratory reveals that approximately 1 in 1,000 individuals carries a variant in PPARG that reduces function in a human adipocyte differentiation assay and is associated with a substantial risk of T2D.