南京大学Cell Res：miRNA，癌症免疫逃逸的武器

　　

生物通报道  来自南京大学、中科院等处的研究人员在新研究中证实，多种癌症类型通过分泌一种叫做miR-214的肿瘤特异性miRNA促进调节性T细胞 (regulatory T cell,Treg)扩增，导致了宿主免疫抑制和快速的肿瘤生长。这一研究发现发表在9月16日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

南京大学的张辰宇(Chen-Yu Zhang)教授、曾科(Ke Zen)教授以及张峻峰(Junfeng Zhang)教授是这篇论文的共同通讯作者（延伸阅读：张辰宇：我们并不在乎是否在CNS上发文 ）。

肿瘤形成了多种有力且重叠的机制来介导免疫逃逸。其中一种机制是提高CD4+CD25highFoxp3+调节性T细胞群的数量，这一类的CD4+ T细胞在维持自身耐受和调节免疫反应中起重要作用。在肿瘤形成过程中Tregs往往增高。肿瘤细胞可以有效地招募Tregs来逃避宿主免疫反应。由于Tregs对于肿瘤免疫逃逸极为重要，耗尽Tregs被视作是一种潜在的癌症疗法。尽管当前已知有多种因子如IL-2和TGF-β导致了Tregs扩增，但对于肿瘤细胞诱导Tregs的确切机制仍知之甚少。

microRNAs (miRNAs)是一类长度约为22个核苷酸的非编码RNA，发现miRNAs为我们揭示了生物过程中基因调控的一个新层面。由于一些miRNAs在肿瘤中异常表达，miRNAs表达模式改变通常被视作为是肿瘤发生的一个重要特征。根据在特异癌症类型中靶基因的功能，miRNAs发挥着抑癌或是致癌作用。

近年来，南京大学以及其他研究机构的一些研究人员证实，细胞可以选择性地将miRNAs包裹进细胞内的微囊泡(microvesicle,MVs),尤其是外泌体(exosome)中，在体内外各种病理生理刺激下这些miRNAs被分泌出来。借助于微囊泡与细胞间的相互作用以及内吞机制，微囊泡可有效地将miRNAs传送到受体细胞处，在那里miRNAs阻断靶基因的翻译，调控受体细胞功能。因此，这些分泌的miRNAs充当了一类新的信号分子调控细胞间的通讯。

发现微囊泡介导了功能性miRNA在非邻近细胞之间的传送，大大扩展了研究人员对于miRNAs作用的理解。由于研究发现快速生长的肿瘤细胞可高水平表达某些致癌miRNAs，并生成和释放高水平的包含miRNA的微囊泡，研究人员推测肿瘤细胞有可能通过微囊泡途径传送某些肿瘤特异性的miRNAs，由此积极地调控了一些免疫细胞的抗肿瘤活性。

在这篇文章中研究人员报告称，观察到在各种类型的人类癌症和小鼠肿瘤模型中miR-214分泌增加。借助于微囊泡肿瘤分泌的miR-214被充分传送到受体T细胞处。在靶向的小鼠外周血CD4+ T细胞中，肿瘤来源的miR-214有效地下调了PTEN，并促进了Treg扩增。他们发现miR-214诱导的Tregs分泌较高水平的IL-10，促进了裸鼠体内的肿瘤生长。

此外，体内研究表明癌细胞分泌的miR-214介导Treg扩增，促进了小鼠体内的免疫抑制和肿瘤植入/生长。研究人员证实，利用微囊泡将抗miR-214反义寡核苷酸(ASOs)传送到植入肿瘤的小鼠体内，可以阻断Treg扩增和肿瘤生长。

新研究揭示了癌细胞通过促进Treg扩增来积极操控免疫反应的一种新机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Tumor-secreted miR-214 induces regulatory T cells: a major link between immune evasion and tumor growth

An increased population of CD4+CD25highFoxp3+ regulatory T cells (Tregs) in the tumor-associated microenvironment plays an important role in cancer immune evasion. However, the underlying mechanism remains unclear. Here we observed an increased secretion of miR-214 in various types of human cancers and mouse tumor models. Tumor-secreted miR-214 was sufficiently delivered into recipient T cells by microvesicles (MVs). In targeted mouse peripheral CD4+ T cells, tumor-derived miR-214 efficiently downregulated phosphatase and tensin homolog (PTEN) and promoted Treg expansion. The miR-214-induced Tregs secreted higher levels of IL-10 and promoted tumor growth in nude mice. Furthermore, in vivo studies indicated that Treg expansion mediated by cancer cell-secreted miR-214 resulted in enhanced immune suppression and tumor implantation/growth in mice. The MV delivery of anti-miR-214 antisense oligonucleotides (ASOs) into mice implanted with tumors blocked Treg expansion and tumor growth. Our study reveals a novel mechanism through which cancer cell actively manipulates immune response via promoting Treg expansion.