细胞热休克反应的主要调节因子

　　

生物通报道：热休克蛋白 Heat Shock Proteins (HSPs)，是在从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应急蛋白质。当有机体暴露于高温的时候，就会由热激发合成此种蛋白，来保护有机体自身。许多热休克蛋白具有分子伴侣活性。

2014年9月16日在《eLife》发表的一项研究中，纽约大学（NYU）Langone医学中心及其他机构的科学家首次报道称，一种称为翻译延伸因子eEF1A1的蛋白质，可“精心策划”热休克反应的整个过程。通过这样做，eEF1A1可支持细胞内的整体蛋白质动态平衡，从而确保它在各种内部和外部压力条件下正常发挥作用。研究人员认为，这一发现可能揭示了神经退行性疾病和癌症的一个很有前途的新药物靶点。eEF1A1在蛋白质合成中发挥明确的作用，这项研究又向我们展示了它的一个新角色。

研究人员称，各种各样衰老相关疾病的发展，取决于细胞如何响应高温和其他类型的压力。热休克蛋白（HSPs）作为其他蛋白质的分子伴侣，可帮助它们正确的折叠，并支持它们的运作。在神经退行性疾病中，神经元缺乏足够的保护性HSPs（可使它们与蛋白质破坏应力隔绝）。大多数神经退行性疾病的一个标志是蛋白质的错误折叠。如果衰老神经元中的热休克反应可以恢复全面功能，那么错误折叠的蛋白质就能够正确折叠，就可能避免或阻止疾病（如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或肌萎缩性侧索硬化症ALS）的进展。相反，许多类型的癌细胞依靠HSPs存活。因为高水平的HSPs可使癌细胞生长和增殖，消耗这些细胞的HSPs，可能使肿瘤对化疗和放疗更加敏感。

本研究资深作者、NYU Langone医学中心生化与分子药理学教授Evgeny Nudler博士说：“这可能有点言之过早，但是我们认为，最终我们可能设计出一种小分子活化剂和抑制剂，来调整热休克反应。eEF1A1可同时控制热休克反应的每一个步骤。”

霍华德休斯医学研究所研究员Nudler称，他研究小组的最新研究表明，eEF1A1通过招募一个关键的转录因子到热休克基因，来激活转录。它也能稳定HSP的mRNAs，并帮助将这些RNAs运输到细胞核外，并将其传递给细胞的核糖体，用于蛋白质的合成。Nudler说，以这种方式，eEF1A“精心策划”了响应压力的HSPs制造的整个过程。然后，HSPs与其他蛋白质结合，防止它们的有毒聚集。

eEF1A蛋白在不同的组织中以两种形式表达（1和2）。Nudler和同事表明，例如，运动神经元表达形式2（eEF1A2），它并不支持热休克反应。他们认为，这就是为什么这些特殊的细胞无法产生热休克反应的原因，因此这些运动神经元特别容易受到压力和疾病（如ALS）的影响。药物开发所面临的挑战将是，通过调节eEF1A的活性，恢复运动神经元中的热休克反应。

（生物通：王英）

延伸阅读：Cell：分子伴侣结合tau蛋白引起阿尔茨海默病

生物通推荐原文摘要：
The translation elongation factor eEF1A1 couples transcription to translation during heat shock response
Abstract：Translation elongation factor eEF1A has a well-defined role in protein synthesis. In this study, we demonstrate a new role for eEF1A: it participates in the entire process of the heat shock response (HSR) in mammalian cells from transcription through translation. Upon stress, isoform 1 of eEF1A rapidly activates transcription of HSP70 by recruiting the master regulator HSF1 to its promoter. eEF1A1 then associates with elongating RNA polymerase II and the 3′UTR of HSP70 mRNA, stabilizing it and facilitating its transport from the nucleus to active ribosomes. eEF1A1-depleted cells exhibit severely impaired HSR and compromised thermotolerance. In contrast, tissue-specific isoform 2 of eEF1A does not support HSR. By adjusting transcriptional yield to translational needs, eEF1A1 renders HSR rapid, robust, and highly selective; thus, representing an attractive therapeutic target for numerous conditions associated with disrupted protein homeostasis, ranging from neurodegeneration to cancer.