PLOS:高龄孕妇出生缺陷的分子机制

【字体: 时间:2014年09月15日 来源:生物通

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  目前,美国达特茅斯学院的研究人员,通过研究果蝇细胞分裂发现了一种途径,可使我们更好地了解,引起高龄孕妇易于出生唐氏综合症胎儿的分子错误。相关研究结果发表在2014年9月11日的《PLOS Genetics》杂志。

  

生物通报道:目前,美国达特茅斯学院的研究人员,通过研究果蝇细胞分裂发现了一种途径,可使我们更好地了解,引起高龄孕妇易于出生唐氏综合症胎儿的分子错误。

该研究首次表明,在DNA复制后新的蛋白质连接(protein linkages)出现在未成熟卵细胞中,这些替代连接是这些细胞长期保持减数分裂黏合(cohesion)所必不可少的。相关研究结果发表在2014年9月11日的《PLOS Genetics》杂志。

随着女性年龄的增长,她们的卵子也会衰老,在她们30几岁的时候,怀上唐氏综合症胎儿的机会急剧增加。大多数这样的怀孕是由减数分裂过程中出现的错误引起的,减数分裂是配子(或生殖细胞,精子和卵子)形成过程中进行的一种特殊有丝分裂。减数分裂出现错误,可导致具有错误染色体数目的配子产生,从而引起唐氏综合症。在唐氏综合症中,胎儿遗传了三份21号染色体拷贝(21三体)。卵母细胞的染色体分离错误,或未成熟的卵细胞,都是出生缺陷和妊娠丢失的主要原因。当女人到了三十几岁的时候,她们怀上具有染色体错误数目胎儿的可能性超过30%。这种现象被称为母亲年龄效应(maternal age effect),尽管它已经证据确凿,但是研究人员才刚刚开始了解其背后的分子机制。

减数分裂过程中的染色体准确分离,取决于蛋白质连接,或黏合,可使姐妹染色单体(被复制的染色体的相同副本)结合在一起。最近来自达特茅斯和其他实验室的证据表明,随着时间的推移,减数分裂黏合会减弱,从而导致了孕妇年龄效应。普遍的看法是,在正常情况下,减数分裂黏合只建立一次,在卵母细胞发生DNA复制的时候。这意味着,人类卵母细胞的无误差分离的先决条件在于,胎儿发育期间卵母细胞中的减数分裂黏合建立,必须几十年都是保持完整的(直到更年期)。多年来,黏合逐渐减弱被认为会导致母亲年龄效应。然而,达特茅斯和其他地方的研究人员质疑这种可能性:胎儿卵母细胞中产生的最初黏合连接,在减数分裂染色体上要保持完整甚至5年的时间,更不用说25年。另一种可能性是,减数分裂黏合的保持是一个活动的过程,它在卵母细胞排卵之前保持驻留的延长时间段内,利用一种专门的“复壮”计划来建立新的黏合连接。

Bickel在2003年的一项研究中确定,果蝇Drosophila可以用来研究:当卵子变老时,为什么更多的错误发生在细胞分裂期间?在这项最新的研究中,她及其合作作者检测了这一假设:卵母细胞具有一种活跃的黏合“复壮”计划。在DNA复制过程中正常减数分裂黏合被建立之后、但在卵母细胞成熟和排卵之前,他们能减少果蝇卵母细胞中的黏合蛋白。他们的结果表明,当黏合蛋白是以这种方式减少的,那么就过早失去黏合力,在减数分裂过程中染色体发生错分离。

他们的工作第一次证明,在正常生理情况下,新黏合连接的生成,发生在减数分裂DNA复制后的卵母细胞中,这些替代连接是卵母细胞长时间保持减数分裂黏合所必不可少的。

本研究资深作者Sharon Bickel教授指出:“减数分裂黏合恢复是否发生在哺乳动物中,还有待证实,但是很难理解为什么果蝇会具有一种机制来保持短时间内(6天)的黏合力完整?是否相同的计划存在于更长的时间段?——哺乳动物卵母细胞必须保持黏合力达数月到数年的时间。”

在正常情况下,果蝇卵母细胞中的黏合力恢复,可确保黏合连接的数目足以促进准确的染色体分离。但是,根据Bickel在2008年的研究表明,当用实验技术来迫使这些细胞发生“衰老”时,就过早地失去黏合力,并且染色体发生错分离。因此,在“衰老”的情况下,果蝇卵母细胞的正常恢复途径并不能保持黏合力。

Bickel说:“这提出了一种有趣的可能性,如果减数分裂黏合恢复途径也在人类卵母细胞中起作用,那么其有效性可能会随着年龄的增长而下降。黏合缺陷可能在高龄女性中变得明显,不是因为最初的黏合连接最终会用尽,而是因为‘复兴’计划可能不再以相同的速率提供新的黏合连接。这种可能性的进一步研究,可能会改变我们对于母亲年龄效应的思考方式。”

(生物通:王英)

延伸阅读:验血可帮助预防神经管出生缺陷

生物通推荐原文摘要:
Rejuvenation of Meiotic Cohesion in Oocytes during Prophase I Is Required for Chiasma Maintenance and Accurate Chromosome Segregation
Abstract:Chromosome segregation errors in human oocytes are the leading cause of birth defects, and the risk of aneuploid pregnancy increases dramatically as women age. Accurate segregation demands that sister chromatid cohesion remain intact for decades in human oocytes, and gradual loss of the original cohesive linkages established in fetal oocytes is proposed to be a major cause of age-dependent segregation errors. Here we demonstrate that maintenance of meiotic cohesion in Drosophila oocytes during prophase I requires an active rejuvenation program, and provide mechanistic insight into the molecular events that underlie rejuvenation. Gal4/UAS inducible knockdown of the cohesion establishment factor Eco after meiotic S phase, but before oocyte maturation, causes premature loss of meiotic cohesion, resulting in destabilization of chiasmata and subsequent missegregation of recombinant homologs. Reduction of individual cohesin subunits or the cohesin loader Nipped B during prophase I leads to similar defects. These data indicate that loading of newly synthesized replacement cohesin rings by Nipped B and establishment of new cohesive linkages by the acetyltransferase Eco must occur during prophase I to maintain cohesion in oocytes. Moreover, we show that rejuvenation of meiotic cohesion does not depend on the programmed induction of meiotic double strand breaks that occurs during early prophase I, and is therefore mechanistically distinct from the DNA damage cohesion re-establishment pathway identified in G2 vegetative yeast cells. Our work provides the first evidence that new cohesive linkages are established in Drosophila oocytes after meiotic S phase, and that these are required for accurate chromosome segregation. If such a pathway also operates in human oocytes, meiotic cohesion defects may become pronounced in a woman's thirties, not because the original cohesive linkages finally give out, but because the rejuvenation program can no longer supply new cohesive linkages at the same rate at which they are lost.

 

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