华中科技大学教授Nature子刊解析肿瘤再生细胞

来自华中科技大学、伊利诺伊大学香槟分校等机构的研究人员证实，软三维纤维蛋白胶通过促进H3K9去甲基化，提高Sox2表达促进了肿瘤再生细胞(tumor-repopulating cells，TRCs)的自我更新。这项研究发表在8月6日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

　　

生物通报道  华中科技大学、伊利诺伊大学香槟分校等机构的研究人员证实，软三维纤维蛋白胶通过促进H3K9去甲基化，提高Sox2表达促进了肿瘤再生细胞(tumor-repopulating cells，TRCs)的自我更新。这项研究发表在8月6日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

文章的通讯作者是华中科技大学生命学院“****”入选者汪宁（Ning Wang）教授。其是细胞生物力学领域开拓者及生物力学国际领军人物之一。受邀为Science、Nature、PNAS等20多种国际期刊担任审稿专家。

肿瘤始发细胞（Tumour-initiating，TICs）是一类自我更新、具有高度致瘤性的癌细胞亚群。它们在癌症的发生和发展中起关键作用。这些致瘤细胞对常规的化疗药物显示出高度的耐药性，因此人们推测它们是化疗后癌症复发的关键作用因子。

近年来，汪宁课题组开发出了一种机械方法，在软纤维蛋白胶上培育单个癌细胞由此从癌细胞系和原代癌细胞中筛查出TICs。然而，研究人员发现除了能够在野生型的同源小鼠中生成局部原发性肿瘤，当注入到小鼠尾静脉中去时，仅10来个这样的细胞也能在野生型的非同源小鼠体内远距离转移定植，在肺脏中生成肿瘤。根据它们能够在野生型同源和非同源小鼠中高效地再生肿瘤，汪宁课题组的研究人员将这些由软纤维蛋白胶选择出来的黑色素瘤细胞定义为肿瘤再生细胞（TRCs）（延伸阅读：**教授Nature子刊获癌症研究新方法）。

之后不久，另外的三个研究小组各自提供了强有力的小鼠实验证据，证实TRCs存在于大脑、皮肤和肠肿瘤中。体内成像肿瘤进一步证实了TRCs的存在。然而直到现在仍不了解TRCs维持自我更新能力的潜在机制。

在这篇新文章中，研究人员证实未分化的黑色素瘤TRCs在机械刚性(mechanical stiffening)、H3K9甲基化、Sox2表达和自我更新能力方面显示出可塑性。相比于分化的黑色瘤细胞，TRCs具有低水平的H3K9甲基化，对基质刚度（matrix stiffness）或外力反应迟钝。沉默H3K9甲基转移酶G9a或SUV39h1可以一种Sox2依赖性方式提高分化黑色素瘤细胞的自我更新能力。他们在体内外证实，Sox2启动子区域H3K9甲基化抑制Sox2表达，对于维持TRCs的自我更新和致瘤性至关重要。

新研究数据表明了，三维软纤维蛋白基质介导的细胞软化、H3K9去甲基化和Sox2基因表达，在调控TRC的自我更新中起重要作用。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Matrix softness regulates plasticity of tumour-repopulating cells via H3K9 demethylation and Sox2 expression

Tumour-repopulating cells (TRCs) are a self-renewing, tumorigenic subpopulation of cancer cells critical in cancer progression. However, the underlying mechanisms of how TRCs maintain their self-renewing capability remain elusive. Here we show that relatively undifferentiated melanoma TRCs exhibit plasticity in Cdc42-mediated mechanical stiffening, histone 3 lysine residue 9 (H3K9) methylation, Sox2 expression and self-renewal capability. In contrast to differentiated melanoma cells, TRCs have a low level of H3K9 methylation that is unresponsive to matrix stiffness or applied forces. Silencing H3K9 methyltransferase G9a or SUV39h1 elevates the self-renewal capability of differentiated melanoma cells in a Sox2-dependent manner. Mechanistically, H3K9 methylation at the Sox2 promoter region inhibits Sox2 expression that is essential in maintaining self-renewal and tumorigenicity of TRCs both in vitro and in vivo. Taken together, our data suggest that 3D soft-fibrin-matrix-mediated cell softening, H3K9 demethylation and Sox2 gene expression are essential in regulating TRC self-renewal.