为什么脑瘤在男性中更为常见？

日前，华盛顿大学医学院的一项最新研究，有助于解释为什么脑瘤更常发生在男性中，而且经常比女性中的相同肿瘤更加有害。研究人员发现，与女性脑细胞相比，成视网膜母细胞瘤蛋白（RB）——已知可降低癌症风险的一个蛋白，在男性脑细胞中明显更不活跃。相关研究结果发表在2014年8月1日的国际著名学术期刊《临床研究杂志》（The Journal of Clinical Investigation）。

　　

生物通报道：日前，华盛顿大学医学院的一项最新研究，有助于解释为什么脑瘤更常发生在男性中，而且经常比女性中的相同肿瘤更加有害。例如，胶质母细胞瘤——最常见的恶性脑肿瘤，在男性中被诊断的频率比女性高两倍，而且男性患者比女性患者经受更为严重的认知障碍，存活率不高。

研究人员发现，与女性脑细胞相比，成视网膜母细胞瘤蛋白（RB）——已知可降低癌症风险的一个蛋白，在男性脑细胞中明显更不活跃。相关研究结果发表在2014年8月1日的国际著名学术期刊《临床研究杂志》（The Journal of Clinical Investigation）。

本文资深作者Joshua Rubin博士指出：“这是第一次有人发现影响肿瘤风险的、细胞固有的一种性别差异，这非常令人兴奋。这些结果表明，我们需要回过头来看看与癌症相关的多种通路，检测性别差异。细胞水平上的性别差异，可能不仅影响癌症风险，而且也影响治疗的效果。”

Rubin指出，RB是目前临床试验中正在评估的药物靶标。试验组织者希望这些药物可触发蛋白质的抗肿瘤作用，帮助癌症患者存活更长的时间。

儿科学、神经内科和神经生物学副教授Rubin博士称：“在临床试验中，我们通常会同时检测来自男性和女性的数据，这可能会掩盖那些仅限于一种性别的积极或消极反应。至少，我们应该考虑在临床试验中，分别分析来自男性和女性的数据。”

科学家们已经发现了许多与性别相关的疾病，这些疾病在男性和女性中以不同的速率发生，或者根据性别不同而引起不同的症状。这些区别通常与性激素有关，性激素产生并保持男女之间很多但并不是所有的生物学差异。

然而，Rubin及其同事认为，性激素无法解释脑肿瘤风险的差异。他说：“尽管男性和女性性激素产生具有性别相关的重大变化，男性一生中患脑肿瘤的风险仍然较高。如果是性激素造成了这种效果，我们会在青春期男女之间看到脑瘤发生相对概率的重大变化。但是，它们并不发生在以后的生活中，那时更年期会改变女性的性激素生产。”

Rubin利用一种胶质母细胞瘤模型来证明，他们更容易使男性脑细胞成为肿瘤。经过一系列的遗传学改变和暴露于一种生长因子之后，男性脑细胞比女性脑细胞更快和更经常地成为肿瘤。

研究人员设计了一组实验，旨在找出男性和女性细胞的差异。在实验中，研究小组评估了三个基因，以探究它们在男性脑细胞是否天生更不活跃。他们研究的这些基因——neurofibromin、p53和RB，通常可抑制细胞分裂和细胞生存。在许多肿瘤中这些基因是突变和禁用的。

科学家们发现，与女性脑细胞相比，RB在男性脑细胞中更可能是灭活的。当他们抑制女性脑细胞中的RB蛋白时，细胞同样很容易成为肿瘤。

Rubin称：“还有其他类型的肿瘤，根据性别不同而以不同的概率发生，例如一些肝癌，更容易发生在男性当中。了解更多关于‘为什么癌症发病率在男女之间有差异’，将有助于我们理解癌症的基本机制，寻求更有效的治疗方法，开展信息量更大的临床试验。”

（生物通：王英）

延伸阅读：《Nature Genetics》：为什么男性的寿命较短和癌症风险更高？

生物通推荐原文摘要：
Sexually dimorphic RB inactivation underlies mesenchymal glioblastoma prevalence in males
Abstract: The prevalence of brain tumors in males is common but unexplained. While sex differences in disease are typically mediated through acute sex hormone actions, sex-specific differences in brain tumor rates are comparable at all ages, suggesting that factors other than sex hormones underlie this discrepancy. We found that mesenchymal glioblastoma (Mes-GBM) affects more males as the result of cell-intrinsic sexual dimorphism in astrocyte transformation. We used astrocytes from neurofibromin-deficient (Nf1–/–) mice expressing a dominant-negative form of the tumor suppressor p53 (DNp53) and treated them with EGF as a Mes-GBM model. Male Mes-GBM astrocytes exhibited greater growth and colony formation compared with female Mes-GBM astrocytes. Moreover, male Mes-GBM astrocytes underwent greater tumorigenesis in vivo, regardless of recipient mouse sex. Male Mes-GBM astrocytes exhibited greater inactivation of the tumor suppressor RB, higher proliferation rates, and greater induction of a clonogenic, stem-like cell population compared with female Mes-GBM astrocytes. Furthermore, complete inactivation of RB and p53 in Mes-GBM astrocytes resulted in equivalent male and female tumorigenic transformation, indicating that intrinsic differences in RB activation are responsible for the predominance of tumorigenic transformation in male astrocytes. Together, these results indicate that cell-intrinsic sex differences in RB regulation and stem-like cell function may underlie the predominance of GBM in males.