Nature揭示p53全新功能

来自斯坦福大学的研究人员在调查p53蛋白的肿瘤抑制特性过程中，发现小鼠模型形成一组奇怪的缺陷时，研究人员追踪一连串的线索，将p53与CHARGE综合征关联到一起。这项研究在线发表在8月3日的《自然》（Nature）杂志上。

　　

生物通报道  CHARGE综合征（CHARGE syndrome）是一种罕见的先天性症候，缩写CHARGE的每个字母分别代表了这一症候最常见的一些症状：眼缺损、心脏缺陷、后鼻孔闭锁、生长和/或发育迟缓、生殖和/或泌尿系统异常，耳畸形及耳聋。每1万名新生儿中就有一位罹患这种综合征。

最初，研究人员调查的是p53蛋白的肿瘤抑制特性，而非探究这种发育障碍（延伸阅读：北京大学PNAS发表p53研究新成果 ）。但当小鼠模型形成一组奇怪的缺陷时，研究人员追踪一连串的线索，将p53与CHARGE综合征关联到一起。

这项研究在线发表在8月3日的《自然》（Nature）杂志上。资深作者是斯坦福大学医学院放射肿瘤学和遗传学教授Laura Attardi博士。

论文的主要作者、斯坦福大学前研究生Jeanine Van Nostrand博士说：“这真是一个极大的惊喜且非常有趣。以往从未证实过P53在CHARGE综合征中起作用。”

细胞质量控制调控因子

起初研究人员构建出了一种表达突变p53蛋白的小鼠模型，旨在调查p53在抑制肿瘤方面的表现。让他们感到惊讶的是，只表达突变p53蛋白的小鼠存活下来。那些携带了一个拷贝突变p53以及一个拷贝正常p53的杂合子小鼠，形成了CHARGE的一些症状，并死于子宫内。

P53是一种细胞质量控制调控因子。当它识别出病变细胞时，它会触动其他的蛋白质来杀死细胞或是阻止细胞分裂。在发育人体或小鼠中，其他一些蛋白可关闭p53使得它不会无意中杀死一些重要的细胞。研究人员构建的这种突变p53其off开关存在缺陷，它也无法与其他的蛋白质沟通来激发细胞死亡。因此，只包含突变p53的小鼠能够存活至成年期。
 
但当小鼠拥有一个拷贝的突变p53基因以及一个拷贝的正常p53时，生成的蛋白质形成了杂合蛋白。这些杂合p53蛋白不能被关闭，但它们保留了触动细胞死亡的能力。有趣的是，这些蛋白只影响某些类型的细胞，引起CHARGE综合征的一些症状。Attardi说，结果表明p53有可能在其他的发育障碍中发挥了作用。

Attardi说：“它再次说明了p53必须受到严格的调控。它需要在适当的时间和地点被开启。如果不是这样的话，它就可能造成损害。”

CHARGE与基因突变相关联

尽管一直以来将CHARGE综合征与CHD7基因突变关联在一起，其机制仍是一个谜题。Attardi研究小组探讨了p53与CHD7的联系。他们发现CHD7蛋白可以让p53保持关闭。

论文的共同作者、密歇根大学医学院儿科学与人类遗传学教授、CHARGE专家Donna Martin博士说，通过将p53与CHARGE综合征关联到一起，该研究阐明了有可能利用来开发CHARGE疗法一些分子信号通路。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Inappropriate p53 activation during development induces features of CHARGE syndrome

CHARGE syndrome is a multiple anomaly disorder in which patients present with a variety of phenotypes, including ocular coloboma, heart defects, choanal atresia, retarded growth and development, genitourinary hypoplasia and ear abnormalities1. Despite 70–90% of CHARGE syndrome cases resulting from mutations in the gene CHD7, which encodes an ATP-dependent chromatin remodeller, the pathways underlying the diverse phenotypes remain poorly understood2. Surprisingly, our studies of a knock-in mutant mouse strain that expresses a stabilized and transcriptionally dead variant of the tumour-suppressor protein p53 (p5325,26,53,54)3, along with a wild-type allele of p53 (also known as Trp53), revealed late-gestational embryonic lethality associated with a host of phenotypes that are characteristic of CHARGE syndrome……