中山医《Cancer Research》解析乳腺癌转移异质性

　　

生物通报道：2014年8月26日，中山大学中山医学院的研究人员在国际学术期刊《Cancer Research》在线发表了一项最新研究成果“Metastatic heterogeneity of breast cancer cells is associated with expression of a heterogeneous TGF-β-activating miR-424-503 gene cluster”，该研究证明了由miR-424-503集群高表达所介导的、TGF-β激活和乳腺癌转移的一种新的内在机制。

本研究通讯作者为中山大学中山医学院的“****”特聘教授、中山大学副校长兼中山医学院院长黎孟枫教授。其1986年毕业于中山医科大学临床医学专业毕业，获医学学士学位。1986至1991年就读中山医科大学与中国预防医学科学院北京病毒学研究所联合培养研究生，获医学博士学位。1991至1993年任CAPM-BIV病毒基因工程国家重点实验室助理研究员。1993年前往美国匹兹堡癌症研究所接受博士后训练，并于1997年在该所担任研究助理教授。2000年起受聘于匹兹堡大学医学院病理系，任助理教授，一直在美国从事医学分子病毒学、分子肿瘤学和细胞生物学的教学与科研。2005年受聘为“****”特聘教授，全职归国到中山医学院工作。其相关研究成果多次在Cancer Research、Oncogene、Journal of Pathology、American Journal of Pathology和Clinical Cancer Research等期刊上。

乳腺癌是引起女性癌症相关死亡的主要原因（仅次于肺癌），大多数乳腺癌相关死亡都是由于转移性疾病。业已证明，癌症转移这个复杂的多步骤过程，是由异常调节的细胞信号所驱动、促进和调节。众多的信号通路，如Myc、β-catenin和TGF-β通路，已被确定在乳腺癌转移过程中发挥关键的作用。在这些转移相关的细胞信号转导通路当中，TGF-β通路可介导许多转移前步骤。高水平的TGF-β或过度活跃的TGF-β受体，与乳腺癌细胞的侵袭性和转移有关。

相反，TGF-β受体在乳腺肿瘤中的低表达，与良好的疾病预后有相关性。值得注意的是，使用TGF-β抑制剂的几项研究已经证明了乳腺癌转移受到抑制，进一步突出了TGF-β信号在乳腺癌转移发展和进展中的关键作用。

TGF-β信号是由TGF-β受体配体与一个跨膜受体丝氨酸/苏氨酸激酶（I型和II型）复合体的结合而触发的，接着是受体激活的Smads (R-Smads)的磷酸化。一旦被激活，R-Smads就与一个普通Smad4形成一个复合体，并转运到细胞核中，在那里它们与各种辅助因子一起调节靶基因的转录。

TGF-β信号通路的每一步，都由专门的因素严格控制。例如，Smad7通过一个负反馈机制调节TGF-β信号活性。有研究发现，Smad7可通过结合TGF-β受体复合体，阻断TGF-β刺激的Smad2/3磷酸化作用，并抑制R-Smads和Co-Smad之间异质复合体的形成。

重要的是，Smad7与Smad泛素化调节因子2（Smurf2）——HECT E3连接酶家族的一个成员——相结合，可导致TGF-β类型I受体的泛素化，结果R-Smad激活受到抑制。此外，Smurf2可以靶定R-Smads用于泛素介导的降解，从而终止R-Smads介导的信号转导。

科学家在各种人类癌症类型中发现，TGF-β激活的反常与其关键抑制因子的减少有关。事实上，最近有证据表明，低水平的Smad7与胰腺癌中的淋巴结转移相关。在人类乳腺癌细胞中敲除Smurf2，可在体外增强细胞迁移，在体内增强骨转移，表明Smad7和Smurf2对于肿瘤转移过程中TGF-β信号活性的调节，发挥重要的作用。然而，这些TGF-β信号负调节因子在癌症中是如何降低的，仍然知之甚少，但是它仍然是未来开发抗TGF-β策略的一个重要研究领域。

为了更好地了解TGF-β抑制剂在转移性乳腺癌细胞中是如何被抑制的，研究人员将具有转移性和不具有转移性的乳腺癌的miRNA表达谱，进行了对比分析，发现miR-424-503群集在转移性乳腺癌中是过度表达的。机理研究表明，miR-424和miR-503可同时抑制Smad7和Smurf2——两个关键的TGF-β信号抑制因子，从而增强TGF-β信号和乳腺癌细胞的转移能力。

此外，抑制乳腺癌细胞中的miR-424-503，可在体内抑制转移，并增加总体宿主存活率。有趣的是，这项研究还发现，miR-424-503集群的异质性表达，有助于TGF-β活性水平的异质性，以及乳腺癌细胞亚群的转移潜力。

总的来说，这些研究结果证明了由miR-424-503集群高表达介导的、TGF-β激活和乳腺癌转移的一种新的内在机制。

（生物通：王英）

延伸阅读：乳腺癌如何“表达自己”

生物通推荐原文摘要：
Metastatic heterogeneity of breast cancer cells is associated with expression of a heterogeneous TGF-β-activating miR-424-503 gene cluster
Abstract：Transforming growth factor beta (TGF-β) signaling is known to drive metastasis in human cancer. Under physiological conditions, the level of TGF-β activity is tightly controlled by a regulatory network involving multiple negative regulators. At metastasis, however, these inhibitory mechanisms are usually overridden so that oncogenic TGF-β signaling can be overactivated and sustained. To better understand how the TGF-β inhibitors are suppressed in metastatic breast cancer cells, we compared miRNA expression profiles between breast cancers with or without metastasis and found that the miR-424-503 cluster was markedly overexpressed in metastatic breast cancer. Mechanistic studies revealed that miR-424 and miR-503 simultaneously suppressed Smad7 and Smurf2, two key inhibitory factors of TGF-β signaling, leading to enhanced TGF-β signaling and metastatic capability of breast cancer cells. Moreover, antagonizing miR-424-503 in breast cancer cells suppressed metastasis in vivo and increased overall host survival. Interestingly, our study also found that heterogeneous expression of the miR-424-503 cluster contributed to the heterogeneity of TGF-β activity levels in, and metastatic potential of, breast cancer cell subsets. Overall, our findings demonstrate a novel mechanism, mediated by elevated expression of miR-424-503 cluster, underlying TGF-β activation and metastasis of human breast cancer.