Nature：卡住细胞分裂的齿轮

　　

生物通报道  循环细胞分裂是一个复杂且至关重要的过程，受到一些微调分子机器的管控。当正常运作之时，细胞分裂确保了健康的生长。当失控之时，它可以引发癌症。

对于那些希望能够在异常细胞变为癌性肿瘤之前诱导它们死亡的研究人员而言，阻断疾病中的细胞分裂是一直是他们的一个目标。找到适当的化合物来阻止细胞分裂出错被证实是一件相当难的事：以细胞周期作为靶标范围太过广泛，当化疗不只是打击癌变细胞，而是击中所有快速分裂的细胞时，一些健康细胞也将受到损伤。

现在，由哈佛医学院Randall King领导的一个研究小组证实，两种化学抑制剂协同作用能够获得比任一种单独使用更好的治疗效应，通过阻滞有丝分裂让分裂细胞停止运转。有丝分裂是细胞周期的一个阶段，在这一过程中细胞完成复制后正确排列好染色体，使得每个子细胞都有一套完整的染色体。

研究人员将他们的研究结果发表在近期的《自然》（Nature）杂志上。

利用动物和人类细胞系展开研究，科学家们成功地破坏了与有丝分裂相关的一个蛋白质机器中两个蛋白之间的互作，长时间卡住细胞分裂的齿轮导致细胞死亡。某些类型的癌细胞有可能对这些抑制剂敏感，因为相比于正常细胞它们以更长的时间在有丝分裂期转运，然后才会离开这一阶段进入到细胞周期的下一步。

King说：“同时破坏一个蛋白质机器中的多个相互作用，有可能是尝试设计出一些未来治疗策略的一条有趣的途经。从根本上说，你靶向的是这一信号通路中的一个步骤，但这一步中存在有许多的复杂情况。我们的想法是通过同时靶向多个位点来破坏生物化学或酶功能。”

10年前，在哈佛医学院进行的一次初始化合物筛查中King发现了这两种抑制剂。这是一次无偏倚的化学筛查，对于他们有可能发现的东西并没有做过任何的假设。尤其是在发现RNAi和它在沉默基因方面的用途之前的时代里，科学家们需要一些化学工具来以其他的方式扰乱一些生物学过程，由此他们可以详细了解检测的这一机制是如何运作的。

2004年King设立的目标是，通过搜寻早期化合物筛查中鉴别的所有候选化合物，来阐明这一细胞周期信号通路，并有可能阻碍其中的一个蛋白质机器：anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C)。这一蛋白质复合物可标记某些蛋白质，使得在通过有丝分裂之前它们被细胞的废物处置场——蛋白酶体所降解（延伸阅读：Nature解析最重要的蛋白复合体）。

如果APC/C不用泛素标记这些蛋白，蛋白酶体则无法识别它们，这些蛋白质不能得到清除，有丝分裂则无法继续，在细胞按忠实的细胞分裂正确分离染色体之前，使得细胞周期阻滞。

2010年，King和同事们在《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上发表了一篇论文，详细地描述了一种叫做TAME的抑制剂是如何削弱APC/C和关键激活蛋白Cdc20之间的相互作用的。但它只部分阻断了降解。这表明细胞周期只是短暂地延迟，但仍然在继续朝着退出有丝分裂方向发展。

现在，科学家们证实在2004年初始化学中筛查的另一个化合物，可以结合到Cdc20上通常招募APC/C靶标的一个口袋中。这一称作为apcin的APC抑制剂也只能稍微延迟有丝分裂。

TAME和apcin一起则可以让有丝分裂变得很慢，使得细胞在离开有丝分裂之前死亡。

King说，这些化合物本身并不是药物，但研究结果提供了一个概念框架，或许也可用于抑制其他的蛋白质机器。直到最近，追逐蛋白质之间的相互作用仍被视作是一个押错的赌注。一些蛋白质间的相互作用很弱，可以很容易地扰乱结合伙伴，使得难以抓住它们。

他的研究小组当前的工作有可能会添加关于蛋白质互作的新的成功故事。

King 说：“从药物发现的角度来看，我们认为扰乱APC/C在与癌症和神经系统相关的某些治疗情况下或许有用。我们正在调查的其中一件事是，这些化合物影响癌细胞分裂能力的机制，特别是一些癌细胞某些控制染色体分离的信号通路存在缺陷。”

King说，他的实验室正在基于APC/C复合物的结构寻求更有效的apcin形式。

“现在有了这些化学工具，我们够轻易地筛查癌细胞，了解是否存在不同的细胞系对于这类干预尤为的敏感，”他说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Synergistic blockade of mitotic exit by two chemical inhibitors of the APC/C

Protein machines are multi-subunit protein complexes that orchestrate highly regulated biochemical tasks. An example is the anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C), a 13-subunit ubiquitin ligase that initiates the metaphase–anaphase transition and mitotic exit by targeting proteins such as securin and cyclin B1 for ubiquitin-dependent destruction by the proteasome1, 2. Because blocking mitotic exit is an effective approach for inducing tumour cell death3, 4, the APC/C represents a potential novel target for cancer therapy. APC/C activation in mitosis requires binding of Cdc20 (ref. 5), which forms a co-receptor with the APC/C to recognize substrates containing a destruction box (D-box)