上海交大Nature子刊发表p53研究新成果

　　

生物通报道  来自上海交通大学医学院、中国科技大学等机构的研究人员证实，在大肠癌中ArhGAP30促进了p53乙酰化及发挥功能。这一研究发现发表在8月26日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

上海交通大学医学院的房静远(Jing-Yuan Fang)教授和许杰（Jie Xu）博士是这篇论文的共同通讯作者。房静远教授的主要研究方向为消化系肿瘤发生的分子机制、早期诊断和分子治疗。曾在国际上首次发现叶酸可以治疗慢性萎缩性胃炎而预防胃癌，且其作用机制与DNA甲基化的维持有关。迄今发表论文近200篇， SCI收录论文近80篇。

大肠癌又称结直肠癌，是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率有逐年升高的趋势，大肠癌发病率已升至消化道肿瘤的第二位。随着分子生物学以及医学生物技术的飞速发展，人们已认识到本病的发生、发展是一个多基因、多阶段、多步骤渐进演化的过程。该过程涉及到众多原癌基因的激活和肿瘤抑制基因的突变和(或)失活。p53即是其中极为重要的肿瘤抑制基因。

作为参与细胞周期调节、控制细胞增生、凋亡的一个中枢性调节分子，p53一直深受细胞生物学家和肿瘤生物学家的关注（延伸阅读：Nature揭示p53全新功能 ）。以往的大量研究表明人类肿瘤半数以上存在p53基因突变，因为p53基因突变失活是导致这些细胞癌变的根本所在。但是实验发现，尚有众多人类肿瘤中没有p53基因突变，却有p53功能性灭活。研究还发现，p53与其他的蛋白质一样，翻译后有极为丰富的加工与修饰，其活性受到磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻译后修饰调控。但目前为止对于p53乙酰化在大肠癌中失调的分子机制仍不是很清楚。

在这篇文章中研究人员证实，在大肠癌中Rho蛋白GTP酶活化蛋白(Rho GTPase activation proteins,RhoGAPs) ArhGAP30是p53乙酰化和功能性激活的一个至关重要的调控因子。ArhGAP30与p53 C-末端结构域和P300结合，促进了P300介导的p53 lysine 382位点乙酰化。在DNA损伤应激情况下，ArhGAP30表达是p53激活的必要条件，并且在大肠癌组织中ArhGAP30的水平与p53乙酰化和功能性激活相关。而ArhGAP30低水平表达则与大肠癌患者的不良生存相关联。

综上所述，新研究证实了ArhGAP30是大肠癌中p53乙酰化和功能性激活的必要条件，ArhGAP30表达是大肠癌的一个潜在的预后标记物。新研究工作对于推动我们深入探索RhoGAPs作为癌症潜在生物标记物和治疗靶点的价值具有重要的意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要

ArhGAP30 promotes p53 acetylation and function in colorectal cancer

Covalent modification adding acetyl groups to the C terminus of the p53 protein has been suggested to be required for its functional activation as a tumour suppressor. However, it remains largely unknown how p53 acetylation is deregulated in colorectal cancer (CRC), which is the third most commonly diagnosed cancer worldwide. Here we show that ArhGAP30, a Rho GTPase-activating protein, is a pivotal regulator for p53 acetylation and functional activation in CRC. ArhGAP30 binds to p53 C-terminal domain and P300, facilitating P300-mediated acetylation of p53 at lysine 382. ArhGAP30 expression is required for p53 activation upon DNA damage stress, and the level of ArhGAP30 correlates with p53 acetylation and functional activation in CRC tissues. Moreover, low level of ArhGAP30 expression associates with poor survival of CRC patients. In summary, ArhGAP30 is required for p53 acetylation and functional activation in CRC, and the expression of ArhGAP30 is a potential prognostic marker for CRC.

作者简介：

房静远

男，主任医师，教授，仁济医院消化科主任，博士，博士生导师，现任上海市消化疾病研究所所长，上海市消化内科临床医学中心负责人、上海市消化内科临床质量控制中心主任、卫生部内科消化重点实验室主任。专业擅长萎缩性胃炎等消化道癌前疾病的诊治和预防。

目前主要学术兼职：国务院学位委员会学科评议组成员、中华医学会消化系病分会委员兼秘书和肿瘤协作组组长、上海市消化学会副主任委员、中国医师协会消化医师分会常委、《胃肠病学》常务副主编、《上海交通大学医学院学报》副主编、《中华医学杂志》、《中华消化杂志》、《中华消化内镜杂志》和《中华胰腺病杂志》编委及《中华内科杂志》通讯编委。上海交通大学学位委员会委员和学术委员会委员、上海交通大学医学院教授委员会委员和学术委员会委员、上海交通大学医学院211工程重点学科首席科学家。

主要荣誉称号：教育部“****”特聘教授、国家杰出青年基金获得者、全国优秀博士论文奖获得者、卫生部有突出贡献的中青年专家、教育部和人事部“新世纪百千万人才国家级人选入选者”、上海市“科技精英”、上海市优秀学科带头人、上海市“领军人才”、上海市曙光学者、上海市曙光后计划入选者等。

科研工作：先后作为第一负责人承担了包括973课题、863课题、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金杰青项目和面上项目等超过10项、还承担了国家“十一五”卫生公益行业基金项目1项，作为共同负责人承担一项国家“十一五”新药研发重大项目。发表论文近200篇，发表SCI收录论文全文78篇（第一作者或通讯作者67篇），包括高影响因子刊物Lancet Oncol（IF 17.76）、Gastroenterology(IF 12.03)、Cell Res (IF 9.42)、JI （IF 5.75）、JBC（IF 5.33）、Am J Epid (IF 5.6)、J Virol（IF 5.2）和Neoplasia (IF 5.42)及Carcinogenesis(IF5.4)等。主编和副主编专著6部。第一完成人获国家发明专利授权3项。以第一完成人获2008年国家科技进步二等奖、2007年中华医学科技一等奖、2005年上海市科技进步一等奖。