北京大学PNAS揭示代谢调控新机制

　　

生物通报道  来自北京大学医学部、密西根大学医学中心的研究人员证实，Ghrelin通过激活mTOR-PPARγ信号通路促进了肝脏脂肪生成。这一研究发现发表在8月25日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

北京大学的张炜真（Weizhen Zhang）教授和密西根大学医学中心的Michael Mulholland教授是这篇论文的共同通讯作者。张炜真教授主要从事能量代谢研究，在该领域做出突出的贡献，发表SCI论文60余篇，是国家自然基金的二审专家。

肝脏是机体脂质代谢最为活跃的器官，肝细胞在脂质的摄取、转运、代谢及排泄中起着重要作用。近年来脂肪肝的发病迅速上升，同时脂肪肝与内脏型肥胖、血脂紊乱、血糖和血压升高等慢性代谢病密切相关，其成为了严重困扰现代人身体健康的极大慢性疾病。一般认为，脂肪代谢紊乱造成肝细胞脂肪变性是脂肪肝发病的始动环节（延伸阅读：Cell子刊封面：揭示脂肪肝发病机制）。

Ghrelin是在大鼠和人胃内发现的一种含有28个氨基酸的生长激素释放肽,酰基化Ghrelin是生长激素促分泌素受体(GHS-R)的内源性配体。研究证实Ghrelin与受体结合后,具有促进生长激素释放、增加食欲、调节消化系统功能和能量代谢等作用。但目前对于Ghrelin对肝脏脂质代谢的影响还不是很清楚。

在这篇文章中，研究人员证实Ghrelin受体拮抗剂或是基因删除可通过抑制脂肪新生（de novo lipogenesis），显著减少肥胖相关的脂肪肝。而外源性的ghrelin则可促进脂肪生成，导致小鼠体内肝细胞脂肪堆积。他们证实ghrelin的效应是通过直接激活肝细胞上的ghrelin受体来介导。响应ghrelin培养肝细胞中的脂质含量增加，脂肪生成相关基因表达增多。

进一步的机制证实， Ghrelin促进了培养肝细胞中mTOR信号下游靶蛋白S6磷酸化，而ghrelin受体拮抗剂则可减少db/db小鼠小鼠肝细胞S6磷酸化。采用雷帕霉素（rapamycin）抑制mTOR信号，可显著减少肝细胞中ghrelin诱导的脂肪生成上调，而通过删除TSC1来激活肝细胞mTOR信号则可增加肝细胞脂肪生成。

研究人员证实，通过与PPARγ互作mTOR介导了ghrelin诱导的肝细胞脂肪生成上调。此外，他们在培养肝细胞和PPARγ基因缺陷小鼠中证实PPARγ拮抗剂可显著抑制ghrelin刺激肝细胞脂肪生成效应。

新研究证实了，ghrelin激活肝细胞上的ghrelin受体，通过与mTOR-PPARγ信号通路相关的机制促进了脂肪生成。

（生物通：何嫱）

作者简介：

张炜真

现任美国密歇根大学医学院外科系研究副教授，兼任北京大学基础医学院生理学与病理生理学系特聘教授。先后担任国家自然科学基金委一审、二审评委，以及英国国家BBRC, Diabetes UK等基金特邀评委。

学术成就
首次发现ghrelin具有调节胰腺外分泌的作用, 该研究成果2001年发表于生理学权威杂志 The Journal of Physiology (London), 至今已被引用41次.
首次发现ghrelin具有调节植物神经再生的作用, 该研究成果2004年发表于生理学权威杂志 The Journal of Physiology (London), 至今已被引用19次.
首次发现ghrelin通过作用于新的ghrelin受体亚型调节脂肪细胞分化, 该研究成果2004年发表于细胞学权威杂志 Molecular Biology of Cells, 至今已被引用24次.
 
获奖情况
1991年获北京市科技进步三等奖(第二作者)
1996 年获中国卫生部科技进步三等奖(第三作者)
2001年获中国高校科学技术进步二等奖(第五作者)

生物通推荐原文摘要：

Ghrelin promotes hepatic lipogenesis by activation of mTOR-PPARγ signaling pathway

Although ghrelin has been demonstrated to stimulate energy intake and storage through a central mechanism, its effect on hepatic lipid metabolism remains largely uncharacterized. Ghrelin receptor antagonism or gene deletion significantly decreased obesity-associated hepatic steatosis by suppression of de novo lipogenesis, whereas exogenous ghrelin stimulated lipogenesis, leading to hepatic lipid accumulation in mice. The effects of ghrelin were mediated by direct activation of its receptor on hepatocytes. Cultured hepatocytes responded to ghrelin with increased lipid content and expression of lipogenesis-related genes……