测序揭示罕见肾癌的独特遗传变化

最近，贝勒医学院带领的一个国际科学合作项目，发现了可能导致肾嫌色细胞癌的遗传学改变的线索，不仅为这种罕见癌症，也为其他类型癌症，提供了新的见解。相关研究结果发表在2014年8月21日的国际著名期刊《Cancer Cell》。

　　

生物通报道：肾嫌色细胞癌（chromophobe renal cell carcinomas，ChRCCs）是肾癌中少见的一个类型，约占肾癌的5%，由Thoenes于1985年首先提出其为一独立类型的肾细胞癌。此癌起源于肾集合小管，较其它类型肾细胞癌的恶性度低、预后好，是一类低度恶性潜能的肿瘤。

最近，贝勒医学院带领的一个国际科学合作项目，发现了可能导致这种罕见肾癌的遗传学改变的线索，不仅为这种罕见癌症，也为其他类型癌症，提供了新的见解。

这项合作是美国国立卫生研究院癌症基因组图谱研究（Cancer Genome Atlas）的一个项目，完成了肾嫌色细胞癌的序列测定，相关研究结果发表在2014年8月21日的国际著名期刊《Cancer Cell》。

本文第一作者及通讯作者、贝勒医学院Dan L. Duncan 癌症中心的医学副教授和生物统计学家Chad Creighton博士称：“Cancer Genome Atlas已经完成了许多主要类型的癌症测序（例如，乳腺癌、肺癌、卵巢癌），但是这个项目现在也扩展开来，对更多罕见类型的癌症进行测序。我们的想法是，更好地了解这些更罕见类型的癌症，我们所获得的新见解，可能与我们如何研究其他类型的癌症是密切相关的。这项研究结果就是一个完美的例子。”

肾嫌色细胞癌是一种罕见的肾癌，在美国每年大约有2000例新诊断病例。大多数患者都能够幸存下来。

临床影响
本文共同资深作者、北卡罗来纳大学教堂山分校Lineberger综合癌症中心的血液学和肿瘤学副教授Kimryn Rathmell博士称：“虽然大多数患者的肾肿瘤病理学返回为嫌色细胞时，他们非常放心，但是我们接诊过发展和死于转移性肾嫌色细胞癌的患者。这项研究对于接诊这些患者的医生来说，是非常令人兴奋的，因为我们所有治疗计划，都是以更常见肾癌的生物学为基础。”

Rathmell称：“该项目明确地表明，肾嫌色细胞癌代表着一种不同的肿瘤实体，并揭示了这种疾病固有的生物学，我们希望将来能够开发出肾嫌色细胞癌的特异性新疗法。”

该研究小组在贝勒医学院人类基因组测序中心测定了66份肿瘤样本的序列。他们收集了这些样本的其他类型数据，并与测序数据相结合，包括基因表达和表观遗传学数据。除了测定已知基因序列之外，也测定来自线粒体和整个基因组的DNA序列。

染色体
大多数（86%）的样品，在染色体1、2、6、10、13和17上缺少一个拷贝或一个主要部分。染色体3、5、8、9、11、18和21也具有显著频率的缺失（12%-58%）。

染色体是我们DNA的包装。通常，每个人有23对染色体，分别来自于双亲，总共为46条。

当科学家寻找改变或丢失的基因时，只有两个基因TP53和PTEN，被以相当大的频率得以确定。

分析中的附加步骤
研究小组在其分析中加入了一个附加步骤，然后他们得出了最令人惊讶和重要的发现。

Creighton说：“我们不仅仅特意研究外显子组，而且还分析整个基因组。”外显子组，基因组用来制造蛋白质的部分，构成整个基因组的1%，其他99%常常被忽略。

利用全外显子组分析，科学家们只着眼于已知的基因范围内，看看哪些基因是损坏的，可能会造成疾病。Creighton说：“但是，当你着眼于这些基因范围以外时，有更多的事情发生。例如，基因组的基因调控功能是可以被改变的。”

TERT启动子区
从全基因组分析，研究小组观察到大量的结构重排或断点，涉及TERT基因的启动子区，这个基因编码端粒酶复合物的最重要单元。

Creighton说：“端粒酶是细胞的“时钟”，它在细胞分裂中发挥至关重要的作用，在许多肿瘤细胞中，端粒酶水平非常高，时间永远不会耗尽，这使得细胞永远不会死亡。”

Creighton解释说：“是启动子区而不是实际的基因，受到了影响。因为实际基因中不存在故障，所以在全基因组分析中不会发现这种故障。”

这项研究还提出了关于线粒体DNA改变和涉及癌症起始的起源细胞所起作用的有趣问题。对于科学家应该如何进行癌症分子研究来说，可能意味着新的方法，他说：“我们同样需要调查其他癌症类型的调控区。”

来自The Cancer Genome Atlas所有项目的数据，可用于全世界的科学家们研究。Creighton说：“总体来说，这些工作对于我们如何研究癌症，具有巨大的影响。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
The Somatic Genomic Landscape of Chromophobe Renal Cell Carcinoma
Summary：We describe the landscape of somatic genomic alterations of 66 chromophobe renal cell carcinomas (ChRCCs) on the basis of multidimensional and comprehensive characterization, including mtDNA and whole-genome sequencing. The result is consistent that ChRCC originates from the distal nephron compared with other kidney cancers with more proximal origins. Combined mtDNA and gene expression analysis implicates changes in mitochondrial function as a component of the disease biology, while suggesting alternative roles for mtDNA mutations in cancers relying on oxidative phosphorylation. Genomic rearrangements lead to recurrent structural breakpoints within TERT promoter region, which correlates with highly elevated TERT expression and manifestation of kataegis, representing a mechanism of TERT upregulation in cancer distinct from previously observed amplifications and point mutations.