浙江大学PNAS揭示疾病病因机制

　　

生物通报道  来自浙江大学医学院的研究人员证实，缺氧导致促肾上腺激素释放激素受体1（CRFR1）和水通道蛋白-4（aquaporin-4）过度激活诱导了脑水肿。这一研究发现发表在8月21日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

浙江大学医学院的杜继曾（Ji-Zeng Du）教授和陈学群（Xue-Qun Chen）教授是这篇论文的共同通讯作者。两位教授共同组成了低氧与脑-内分泌-免疫网络研究组，从事低氧对脑-内分泌-免疫网络作用的可塑性及调控机理，以及低氧比较生理学与神经生物学研究。

我国西部的青藏高原，最大的自然地理特征就是低氧，低氧不仅影响人们的健康，严重时还可导致高原病（延伸阅读：中外学者Nature子刊解读藏族人如何适应高原 ）。高原性低氧脑水肿是最危险的急性高原病，常发生在严重低氧时，处理不当或不及时会危及生命，然而其发病机制，至今尚不十分清楚。

下丘脑、垂体、肾上腺皮质三者共同构成相互协调的HPA轴，促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）通过其受体CRFR1和CRFR2发挥生理学作用。CRFR1受体在应激中起重要作用。应激促使下丘脑室旁核（PVN）释放CRF，作用于腺垂体CRFR1受体，促进垂体细胞分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），通过血浆促进肾上腺皮质激素的释放，促使机体对刺激作出反应。CRFR1属于G-蛋白欧联受体家族，在中枢神经系统和其他系统中广泛分布，参与HPA轴功能调节、心血管系统功能的调节，以及免疫功能的调节，整合神经-内分泌-免疫网络。

水通道蛋白-4(aquaporin-4,AQP-4)水通道蛋白是哺乳动物细胞膜上转运水的特异孔道,广泛分布于机体组织细胞中,参与维持细胞内外水的平衡。水通道蛋白为水分子转运通过细胞膜脂质双分子层的一种膜蛋白,水通道蛋白-4为10种哺乳动物水通道蛋白之一。

在这篇文章中研究人员报告称，证实低压缺氧可诱导大鼠脑水肿和神经元凋亡，提高皮质中CRF、CRFR1、AQP4和endothelin-1 (ET-1)的表达。除了CRF自身表达增高，采用CRFR1拮抗剂进行预处理可以阻断所有的这些效应。此外，他们还让培养的原代星形细胞中表达了CRFR1和AQP4，证实外源性的CRF可通过CRFR1起作用，触动cAMP/PKA信号。上调的cAMP/PKA信号导致AQP4磷酸化及表达，促进了水流入到星形细胞中，使得ET-1表达上调。最后，利用转染CRFR1+和AQP4+的CHO细胞，他们证实转染的CRFR1+通过转染的AQP4+导致了水肿。

这些结果表明，低氧触动了皮质释放CRF，CRF作用于CRFR1引发皮质星形细胞中的cAMP/PKA信号，导致了AQP4激活和脑水肿。

（生物通：何嫱）

作者简介：

杜继曾

1965获得北京大学学士学位，现为神经生物学和生理学专业教授，博士生导师。现任国际Journal of Comparative Biochemistry and Physiology (Part A,B.C,and D)《比较生化生理学杂志》 A辑, B 辑 ,C辑，D辑编委; 国际International Journal of Developmental Neuroscience 杂志编委；国际Hypoxia(低氧生理)国际学术研讨会顾问委员；国际IUPS成员；国际高原医学和低氧生理学会会员；英国内分泌学会会员；美国糖尿病研究会专业委员会会员；中国生理学会比较生理委员会副主任；内分泌、生殖、代谢委员会委员； 中华医学会高原医学会理事；中国动物学会比较内分泌学会理事；《中国应用生理学杂志》编委。
主要研究方向为：
1.神经生物学方向：脑-内分泌-免疫网络的分子调控；脑低氧与相关脑病分子原理；学习记忆行为的分子机理；中枢免疫；脑肽CRF及其受体家族。
2.生理学方向：低氧生理学；比较功能基因组与蛋白质组；发育与衰老的生理学基础；环境适应与分子进化。

陈学群

2000年获得浙江大学博士学位，现为神经生物学和生理学专业教授，博士生导师。目前担任中国生理学会比较生理专业委员副主任委员、中国生理学会消化内分泌生殖代谢生理、应用生理委员会委员，中国病理生理学会呼吸和缺氧委员会委员，《生理通讯》编委。
主要研究方向为：
1.神经生物学方向：脑-内分泌-免疫网络的分子调控；学习记忆行为的分子机理；脑肽CRF及其受体家族。
2.生理学方向：低氧生理学；比较功能基因组与蛋白质组；环境适应与分子进化。

生物通推荐原文摘要：

Overactivation of corticotropin-releasing factor receptor type 1 and aquaporin-4 by hypoxia induces cerebral edema

Cerebral edema is a potentially life-threatening illness, but knowledge of its underlying mechanisms is limited. Here we report that hypobaric hypoxia induces rat cerebral edema and neuronal apoptosis and increases the expression of corticotrophin releasing factor (CRF), CRF receptor type 1 (CRFR1), aquaporin-4 (AQP4), and endothelin-1 (ET-1) in the cortex. These effects, except for the increased expression of CRF itself, could all be blocked by pretreatment with an antagonist of the CRF receptor CRFR1……