上海交大《Clinical Cancer Research》报道胃癌生物标志物

最近，国际癌症研究领域著名期刊《Clinical Cancer Research》（在线发表了上海交通大学、布朗大学和密歇根大学等处的一项最新研究成果“TMEFF2 Deregulation Contributes to Gastric Carcinogenesis and Indicates Poor Survival Outcome”，该研究表明，TMEFF2基因通过与SHP-1直接相互作用，作为胃癌的一个肿瘤抑制因子，可能是致癌作用的一个潜在生物标志物。

　　

生物通报道：最近，国际癌症研究领域著名期刊《Clinical Cancer Research》（2014年影响因子为8.193）在线发表了上海交通大学、布朗大学和密歇根大学等处的一项最新研究成果“TMEFF2 Deregulation Contributes to Gastric Carcinogenesis and Indicates Poor Survival Outcome”，该研究表明，TMEFF2基因通过与SHP-1直接相互作用，作为胃癌的一个肿瘤抑制因子，可能是致癌作用的一个潜在生物标志物。

本研究通讯作者分别为上海交通大学医学院附属仁济医院主任医师房静远教授、硕士生导师洪洁和陈豪燕。本研究受到国家基础研究973项目、国家高技术研究和发展计划和国家自然科学基金等的资助支持。

胃癌是第四大诊断类型癌症，是世界癌症相关死亡的最常见原因。由于缺乏早期特异性症状，大多数胃癌患者被诊断的时候已经处于晚期阶段。晚期胃癌患者的预后较差，并最终死于术后的癌症复发和转移。目前，病理学分类是用来评估预后及指导胃癌治疗的最重要工具。

遗传改变、表观遗传学以及相关信号通路在癌症中所起的作用，近年来已被深入研究。利用基因表达数据来预测肿瘤发生，为胃癌诊断带来了希望。然而，许多公认的癌前基因变化，发生在发育不良出现以前的组织学上正常的组织当中。因此，需要更多的研究来发现和开发更有效的生物标志物，用于胃癌的诊断。

具有EGF和TMEFF2基因编码的一个假定跨膜蛋白，包含2个卵泡样结构域和一个EGF样结构域。它在胚胎中表达，也在成人大脑和胸腺中选择性地表达。作为一个新近发现的基因，TMEFF2在许多类型的肿瘤中通过表观遗传学被沉默。相反，TMEFF2的梭口形式能够诱导ERK1/2磷酸化，有助于前列腺癌细胞中的细胞增殖，以响应佛波酯治疗。因为有不一致的报道表明，TMEFF2和人类癌症之间既存在正向关联，也存在负向关联，所以，我们对TMEFF2的生物学功能仍然知之甚少。

本研究旨在调查具有EGF和TMEFF2的跨膜蛋白在胃癌中的作用和临床意义。研究人员利用基因表达谱分析和基因富集分析（GSEA），来探究其基因标签。用TMEFF2或对照质粒转染AGS和MKN45细胞，并分析基因表达模式、增殖和细胞凋亡。采用shRNAs将TMEFF2表达敲除，评估其对基因组稳定性的影响。通过质谱分析和免疫沉淀反应分析，确定TMEFF2和SHP-1之间的相互作用。

综合分析表明，TMEFF2在胃癌组织中的表达明显降低，其表达与较差病理分期、大的肿瘤尺寸和较差预后，呈负相关。The Cancer Genome Atlas (TCGA) 和Jilin数据库的GSEA表明，细胞增殖、凋亡和DNA损伤相关的基因富集在TMEFF2较低表达的患者中。TMEFF2功能获得，可通过增加胃癌细胞的凋亡和阻断细胞周期，降低细胞的增殖。蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1被确定为TMEEF2的一个结合伴侣和TMEEF2功能的中介物。TMEEF2表达与SHP-1呈正相关，具有较高水平TMEFF2和SHP-1的胃癌患者，更可能具有良好的预后。

总而言之，这项研究表明，TMEFF2通过与SHP-1直接相互作用，作为胃癌的一个肿瘤抑制因子，可能是致癌作用的一个潜在生物标志物。

（生物通：王英）

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注：房静远，1984年获山东省济宁医学院学士学位；1990年获南京医学院和中医学院合作培养消化硕士学位；1996年获上海第二医科大学消化内科博士学位；1998年9月—1999年6月在美国University of Connecticut医学院消化内科当访问学者；1999年6月至2001年9月，在美国国家卫生研究院、国家肿瘤研究所（NIH/NCI）从事博士后研究工作；2001年回国。现任上海交通大学医学院附属仁济医院主任医师、教授，上海市消化疾病研究所所长。先后作为第一负责人承担了15项国家级项目。发表论文270篇，其中SCI论文全文112（第1或通讯作者发表93篇），包括Science、Lancet Oncol、Gastroenterology、JNCI、J Virol、J Immunol、Am J Epid、Carcinogenesis、JBC、Neoplasia 、J Pathol、Int J Cancer、Am J Clin Nutr、Mol Cancer Ther等。主编和副主编专著6部,其中主编并出版了国内首部表观遗传的专著《表型遗传修饰与肿瘤》（上海科技出版社）和第一副主编《肿瘤表遗传学》（科学出版社，2011年第一版）。

生物通推荐原文摘要：
TMEFF2 Deregulation Contributes to Gastric Carcinogenesis and Indicates Poor Survival Outcome
Abstract
Purpose: The role and clinical implication of the transmembrane protein with EGF and two follistatin motifs 2 (TMEFF2) in gastric cancer is poorly understood.

Experimental Design: Gene expression profile analyses were performed and Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) was used to explore its gene signatures. AGS and MKN45 cells were transfected with TMEFF2 or control plasmids and analyzed for gene expression patterns, proliferation, and apoptosis. TMEFF2 expression was knocked down with shRNAs, and the effects on genome stability were assessed. Interactions between TMEFF2 and SHP-1 were determined by mass spectrometry and immunoprecipitation assays.

Results: Integrated analysis revealed that TMEFF2 expression was significantly decreased in gastric cancer cases and its expression was negatively correlated with the poor pathologic stage, large tumor size, and poor prognosis. GSEA in The Cancer Genome Atlas (TCGA) and Jilin datasets revealed that cell proliferation, apoptosis, and DNA damage–related genes were enriched in TMEFF2 lower expression patients. Gain of TMEFF2 function decreased cell proliferation by increasing of apoptosis and blocking of cell cycle in gastric cancer cells. The protein tyrosine phosphatase SHP-1 was identified as a binding partner of TMEEF2 and mediator of TMEFF2 function. TMEFF2 expression positively correlated with SHP-1, and a favorable prognosis was more likely in patients with gastric cancer with higher levels of both TMEFF2 and SHP-1.

Conclusion: TMEFF2 acts as a tumor suppressor in gastric cancer through direct interaction with SHP-1 and can be a potential biomarker of carcinogenesis.