林东昕院士等Nature子刊发表癌症GWAS研究新成果

　　

生物通报道  来自中国医学科学院、美国国立卫生研究院、新乡医学院等机构的研究人员针对3项中国人群食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma ,ESCC)全基因组关联（GWAS）研究进行了联合分析，结果发表在8月17日的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

中国工程院院士、中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院肿瘤研究所的林东昕(Dongxin Lin)教授、新乡医学院的王立东（Li-Dong Wang）教授以及美国国立卫生研究院的Philip R Taylor是这篇论文的共同通讯作者。

食管癌是世界上最常见的六大恶性肿瘤之一，也是中国最常见的恶性肿瘤，居中国恶性肿瘤死因的第四位。由于早期无明显特异的临床症状，大多数患者发现确诊已到中晚期，5年生存率只有10%左右。食管癌从组织病理学类型可分为鳞状细胞癌和腺癌。在中国的食管癌主要是鳞状细胞癌，约占95%。

食管癌主要的流行病学特征是显著的地域性分布差异。河南、河北、山西三省交界处的太行山南麓是中国、乃至于全世界食管癌发病率和死亡率最高的地区。食管癌的另一个流行病学特征是明显的家族聚集现象。提示遗传因素在食管癌的发生中占有相当重要的地位。

全基因组关联分析（Genome-wide association study，GWAS）是一种对全基因组范围内的常见遗传变异（单核苷酸多态性和拷贝数）基因总体关联分析的方法，在全基因组范围内进行整体研究，能够一次性对疾病进行轮廓性概览，适用于复杂疾病的研究。在全基因组层面上，开展多中心、大样本、反复验证的基因与疾病的关联研究，有可能全面揭示出疾病发生、发展与治疗相关的遗传基因。

近年来，包括林东昕、王立东在内的中国科学家研究团体通过大样本的病例-对照研究，对中国人群的ESCC遗传倾向特征展开了广泛的分析研究，采用GWAS技术筛查出了一些易感SNP位点和基因，并深入地分析了ESCC与吸烟、饮酒、暴露于特定化学致癌物等环境因素和生活方式之间的关系。使得我国的食管癌易感基因研究居于国际先进水平。

在这篇新文章中，研究人员对于以往林东昕院士、王立东教授和美国国立研究院的三项GWAS研究进行了两阶段联合分析（延伸阅读：中国医学科学院Nature Genetics揭示食管癌易感基因 ）。研究人员首先分析了5,337例中国ESCC和5,787名对照，随后又在9,654例ESCC病例和10,058对照中进行了验证。

在对年龄、性别、两特征向量等均进行了调整的logistic回归模型中，研究人员确定了由rs7447927 at 5q31.2 (per-allele odds ratio (OR) = 0.85, 95% confidence interval (CI) = 0.82–0.88; P = 7.72 × 10−20)，和rs1642764 at 17p13.1 (per-allele OR = 0.88, 95% CI = 0.85–0.91; P = 3.10 × 10−13)标记的、具有全基因组意义的两个新位点。rs7447927是TMEM173基因中的一个同义SNP，rs1642764则是ATP1B2基因中、靠近TP53的一个内含子SNP。此外，他们还在具有最高ESCC风险的两个群体中鉴别出了定位在6p21.32上HLA-II区域中、具有全基因组意义的一个位点。

联合分析鉴别出了一些新的ESCC易感位点以及ESCC高风险的太行山区域人群所特有的一个新位点。这为我们更深入地了解食管癌的发病机制，为食管癌高危人群预警、早期诊断、个体化预防和治疗以及新型高效药物的筛选提供了理论依据和分子靶标。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Joint analysis of three genome-wide association studies of esophageal squamous cell carcinoma in Chinese populations

We conducted a joint (pooled) analysis of three genome-wide association studies (GWAS)1, 2, 3 of esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) in individuals of Chinese ancestry (5,337 ESCC cases and 5,787 controls) with 9,654 ESCC cases and 10,058 controls for follow-up. In a logistic regression model adjusted for age, sex, study and two eigenvectors, two new loci achieved genome-wide significance, marked by rs7447927 at 5q31.2 (per-allele odds ratio (OR) = 0.85, 95% confidence interval (CI) = 0.82–0.88; P = 7.72 × 10−20) and rs1642764 at 17p13.1 (per-allele OR = 0.88, 95% CI = 0.85–0.91; P = 3.10 × 10−13). rs7447927 is a synonymous SNP in TMEM173, and rs1642764 is an intronic SNP in ATP1B2, near TP53. Furthermore, a locus in the HLA class II region at 6p21.32 (rs35597309) achieved genome-wide significance in the two populations at highest risk for ESSC (OR = 1.33, 95% CI = 1.22–1.46; P = 1.99 × 10−10). Our joint analysis identifies new ESCC susceptibility loci overall as well as a new locus unique to the population in the Taihang Mountain region at high risk of ESCC.