宋红军、明国丽夫妇Nature发表神经学重要发现

　　

生物通报道  一个研究小组报告称，发现与精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症相关的一种遗传变异，对发育大脑神经元之间的连接造成了严重的破坏。这项研究发布在8月17日的《自然》（Nature）杂志上。

领导这一研究的是约翰霍普金斯大学医学院的宋红军（Hongjun Song）与明国丽（Guo-Li Ming）夫妇。宋红军和明国丽是一对神仙眷侣，他们早在北京大学读书的时候就已经相恋了，现在在事业上两人又相辅相成，共同在神经科学研究领域取得了一个又一个的成就，联合署名发表在Cell、PNAS、Nat Neurosci等国际权威学术期刊上的研究论文目前已有60余篇（延伸阅读：华人科学伉俪Cell子刊发表神经学研究新成果 ）

在这篇新文章中，研究人员利用来自精神疾病患者及对照人群的干细胞，观察了一种罕见的有害遗传变异对于年轻大脑细胞的影响。研究结果为我们添加了新的证据，表明几种重要的精神疾病有着共同的根源：即早期大脑发育过程中出现了错误的“连接”。

明国丽说：“最好的方法就是回过去看看，当个体在子宫中时发生了什么在后来引起了精神疾病。我们找到了最有力的证据表明，答案就在于连接脑细胞的突触。”

明国丽说，以往来自尸体解剖和一些研究的证据表明，一些影响突触的遗传变异也提高了精神疾病的风险。但这些研究没有表明直接的因果关系。

研究常见精神疾病所面临的一个困难是，它们通常是由一些环境因素联合多种遗传变异所引起，其中任何一个因素本身都不可能致病。一种称作为DISC1的基因是罕见的例外， DISC1的一些突变具有很强的影响。研究人员在两个家族中发现，许多携带DISC1突变的成员都罹患精神疾病。

为了阐明一种缺失几个DNA“碱基”的DISC1变异对于发育大脑的影响，该研究小组收集了其中一个家族中没有这一变异以及精神疾病的一位母亲和女儿的皮肤细胞，以及有这种变异和重度抑郁症的一位父亲，和携带这种变异并罹患精神分裂症的另一个女儿的皮肤细胞。为了进行比较，他们还收集了来自一名无亲缘关系的健康个体的样本。博士后研究人员温哲星（Zhexing Wen，音译）诱导这些皮肤细胞形成了5种诱导多能干细胞系(iPSCs)，然后让这些细胞发育为了非常纯粹的形成突触的神经元细胞群。

将这些神经元置于培养皿中培育6周之后，宾夕法尼亚州立大学的合作者们检测了它们的电活动，发现有这种DISC1变异的神经元有一半数量的突触与没有这种变异的神经元一样。为了证实这种差异确实是由于DISC1变异而非其他的遗传变异所导致，研究生Ha Nam Nguyen花了两年时间让其中的三种干细胞系生成了目标遗传改变。

在其中一个具有这一变异的细胞系中，他用健康的版本替换了这种DISC1基因。他还将这种致病变异插入到了来自一个家庭成员以及无亲缘关系对照者的健康细胞系中。研究人员报告称，正如所料，没有这种变异的细胞能够生成正常数量的突触，而插入突变的细胞则只有一半正常的突触。

“对于这种DISC1变异是否是导致突触生长减少的原因，我们得到了明确的答案，”明国丽说。

为了阐明DISC1对于突触的作用机制，研究人员还比较了健康神经元以及具有这种变异的神经元之间一些基因的活性水平。让他们惊讶的是，有100多种基因的活性存在差异。“这是第一次表明，DISC1调控了大量基因的活性，其中许多的基因与突触相关，”明国丽说。

该研究小组现正更密切地检测与精神疾病相关的其他一些基因。通过更好地了解精神疾病的根源，他们希望能够最终开发出更好的治疗方法。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Synaptic dysregulation in a human iPS cell model of mental disorders

Dysregulated neurodevelopment with altered structural and functional connectivity is believed to underlie many neuropsychiatric disorders1, and ‘a disease of synapses’ is the major hypothesis for the biological basis of schizophrenia2. Although this hypothesis has gained indirect support from human post-mortem brain analyses2, 3, 4 and genetic studies5, 6, 7, 8, 9, 10, little is known about the pathophysiology of synapses in patient neurons and how susceptibility genes for mental disorders could lead to synaptic deficits in humans. Genetics of most psychiatric disorders are extremely complex due to multiple susceptibility variants with low penetrance and variable phenotypes11. Rare, multiply affected, large families in which a single genetic locus is probably responsible for conferring susceptibility have proven invaluable for the study of complex disorders……