Cell封面故事：抗癌向着非编码RNA开炮

在一种常见儿童血癌中对触动及推动肿瘤生长和进展的因子开展大型遗传分析，来自纽约大学Langone医学中心的研究人员报告称，他们鉴别出了一个可能的、治疗这种疾病的新药物靶点。

　　

生物通报道  一种常见儿童血癌中对触动及推动肿瘤生长和进展的因子开展大型遗传分析，来自纽约大学Langone医学中心的研究人员报告称，他们鉴别出了一个可能的、治疗这种疾病的新药物靶点。

 

 

T细胞急性淋巴母细胞性白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia）是一种最常见且具有侵袭性的儿童血癌。在美国每年确诊的500名罹患这种癌症的青少年和年轻人中，大约四分之一的人用标准化疗药物无法获得缓解。

 

在发表于7月31日《细胞》（Cell）杂志上的封面文章中，纽约大学Langone医学中心研究小组描述他们利用先进的遗传扫描技术鉴别出了6,023种长链非编码RNA，这些RNAs只在15名罹患T细胞急性淋巴母细胞性白血病的男孩和女孩的免疫系统T细胞中活化，而在没有罹患这一疾病的三名年轻人的健康T细胞中则没有活化。

 

进一步的分析发现，采用化学方法阻断其中一种非蛋白质编码RNA：LUNAR1的作用，可以阻止白血病的进展。

 

研究人员说，LUNAR1并非是从DNA通常利用来生成蛋白质的RNA中挑选出来，而是来自过去被称作为是“垃圾”的一种最普遍的RNA。人们日益认识到这些长链非编码RNA在许多细胞功能的调控中起关键作用（延伸阅读：曹雪涛院士Science揭示重要非编码RNA  ）。

 

资深研究员、自纽约大学Langone医学中心癌症生物学家Iannis Aifantis博士说，这项研究提供了初步的证据证实，一些阻断LUNAR1的药物可以治疗T细胞急性淋巴母细胞性白血病，成为长期追寻的化疗药物的一种替代，化疗药物在杀死癌细胞的同时往往也会杀伤正常细胞。

 

Aifantis还说，LUNAR1可以帮助诊断这种血癌。“我们的研究证实，LUNAR1高度特异地存在于T细胞急性淋巴母细胞性白血病中，在这类癌症的形成中起至关重要的作用。测试的几乎所有（90%）的白血病患者中均记录过度生成了LUNAR1。

 

Aifantis说，此外，他研究小组的最新研究结果表明，未来基于每位患者的潜在遗传学开发癌症疗法不应该“只涉及个体DNA中的突变，还应包括RNA构成中的改变。”

 

另外的一个重要研究发现是，他们证实了尽管LUNAR1自身并不生成癌蛋白，LUNAR1生成是另一种与包括白血病在内的许多癌症相关联的蛋白：IGF-1R发挥细胞间信号传导作用的必要条件。

 

进一步的实验表明，LUNAR1编码基因靠近IGF-1R基因，位置接近染色体末端的端粒。当LUNAR1激活时，它的位置使得它能够回环（loop back），转而结合并激活IGF-1R。

 

研究人员通过精确地寻找在NOTCH1生物信号通路中活化的这些RNAs将焦点放到了LUNAR1上。他们说，NOTCH1信号通路在许多癌症中常见，在至少一半的T细胞急性淋巴母细胞性白血病患者中尤为活化。而LUNAR1作为最高度表达的长链非编码RNA特别的突出。

 

Aifantis说，他的研究小组证实如同许多其他的癌症，T细胞急性淋巴母细胞性白血病可以被简单地描述为是一种“由于过多的错误信号”引起的疾病。在正常的T细胞中，LUNAR1一类的长链非编码RNAs不被转录，NOTCH1失活，LUNAR1没有回环来激活IGF-1R。

 

为了验证他们的研究结果，研究人员还将人类白血病T细胞移植到小鼠体内促进肿瘤生长，并在某些动物中采用化学方法阻断了LUNAR1。只有LUNAR1失活的小鼠体内肿瘤停止的生长。

 

Aifantis说，他的研究小组接下来打算开发出更有效的LUNAR1抑制剂。

（生物通：何嫱）

 

生物通推荐原文摘要：

 

Genome-wide Mapping and Characterization of Notch-Regulated Long Noncoding RNAs in Acute Leukemia

 

Notch signaling is a key developmental pathway that is subject to frequent genetic and epigenetic perturbations in many different human tumors. Here we investigate whether long noncoding RNA (lncRNA) genes, in addition to mRNAs, are key downstream targets of oncogenic Notch1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). By integrating transcriptome profiles with chromatin state maps, we have uncovered many previously unreported T-ALL-specific lncRNA genes, a fraction of which are directly controlled by the Notch1/Rpbjκ activator complex. Finally we have shown that one specific Notch-regulated lncRNA, LUNAR1, is required for efficient T-ALL growth in vitro and in vivo due to its ability to enhance IGF1R mRNA expression and sustain IGF1 signaling. These results confirm that lncRNAs are important downstream targets of the Notch signaling pathway, and additionally they are key regulators of the oncogenic state in T-ALL.