复旦大学《Clinical Cancer Research》解析HER2阳性胃癌耐药性

最近，国际癌症研究领域著名期刊《Clinical Cancer Research》（2014年影响因子为8.193）在线发表了复旦大学、美国布里格姆妇女医院和哈佛医学院的一项最新研究成果，该研究表明，MET、HER3、胰岛素样生长因子受体1R（IGF1R）和INSR信号通路激活，是HER2阳性胃癌中拉帕替尼无反应性背后的新机制。在对具有这些通路激活的HER2阳性胃癌患者进行治疗时，可以推荐联合疗法。

　　

生物通报道：最近，国际癌症研究领域著名期刊《Clinical Cancer Research》（2014年影响因子为8.193）在线发表了复旦大学、美国布里格姆妇女医院和哈佛医学院的一项最新研究成果“Functional Genetic Approach Identifies MET, HER3, IGF1R, INSR Pathways as Determinants of Lapatinib Unresponsiveness in HER2-Positive Gastric Cancer”，该研究表明，MET、HER3、胰岛素样生长因子受体1R（IGF1R）和INSR信号通路激活，是HER2阳性胃癌中拉帕替尼无反应性背后的新机制。在对具有这些通路激活的HER2阳性胃癌患者进行治疗时，可以推荐联合疗法。

本研究通讯作者为复旦大学附属肿瘤医院的李进教授，其1982年毕业于东南大学医学院，分别于1989年和1997年在第二军医大学获得肿瘤学硕士和内科学博士学位。2000年4月至2002年8月赴美国耶鲁大学医学院，师从美国两院院士Alan Garen教授进行博士后研究。2001年至今主要从事肿瘤免疫治疗以及分子靶向药物的临床试验研究。研究成果发表在PNAS、European Journal of Cancer、Journal of Clinical Oncology等杂志。曾多次获得全军科技进步三等奖。现任复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，复旦大学肿瘤医院生物治疗研究中心主任，复旦大学肿瘤医院临床药物研究机构负责人。

以前的研究已经表明，在大约7%到34%的胃癌患者中，人类表皮生长因子2（HER2）信号转导通路，是癌变和肿瘤发展的一个关键驱动因子。靶定HER2联合化学疗法，已经成为HER2阳性（HER2+）晚期胃癌的一线治疗方法。然而，只有很少的HER2+晚期胃癌患者对HER2靶向药物有反应。最近，一项评估拉帕替尼联合细胞毒药物治疗在HER2+晚期或转移性胃癌（LOGiC研究）中疗效的III期临床试验的初步结果得以公布。不幸的是，与单纯化疗相比，拉帕替尼联合化疗并没有改善总体生存（OS）。

基于LOGiC研究的数据，所观察到的差强人意的患者存活期延长，可以解释为HER2+胃癌患者对拉帕替尼有限的初始反应。这种情况也存在于ToGA试验中的曲妥珠单抗（trastuzumab）。曲妥珠单抗联合化疗仅仅使总反应率增加了12.8%。因此，了解拉帕替尼固有耐药性的潜在分子机制，对于确定哪些患者可能对治疗反应，并制定更有效的治疗方法，是至关重要的。

旁路受体酪氨酸激酶（RTK）通路激活，被认为是靶向治疗一个普遍的耐药性产生机制。然而，哪种RTKs决定着HER2+晚期胃癌患者对拉帕替尼的内在反应性，以及它是如何被其他RTKs修改的，以前很少有系统性的研究。

本研究通过一种客观的功能性基因筛选方法，寻找可能介导拉帕替尼无反应性的RTKs，其中靶定大多数人类RTKs的一个siRNA文库和相关生长因子，被转染到HER2+胃癌细胞中，然后分析其对拉帕替尼敏感性的影响。候选RTKs在一组HER2+细胞系中得以验证和证实。

研究人员发现，MET、HER3、胰岛素样生长因子受体1R（IGF1R）和INSR信号通路激活，是HER2+胃癌治疗对拉帕替尼无反应性的潜在新机制，因为刺激共有的下游AKT或ERK信号，以及再刺激WNT信号和上皮间质转化（EMT）样过程。

重要的是，研究发现，HER2+患者中尤其富含HER3、MET和IGF1R通路。这项研究有助于解释HER2+胃癌患者对HER2靶向药物的固有耐药性。在这些研究结果的基础上，个性化的拉帕替尼与靶定这些丰富的耐药性产生受体的药物相结合，可能会为患者带来实质性的好处。

（生物通：王英）

延伸阅读：克服HER2靶向癌症治疗耐药性的关键

生物通推荐原文摘要：
Functional Genetic Approach Identifies MET, HER3, IGF1R, INSR Pathways as Determinants of Lapatinib Unresponsiveness in HER2-Positive Gastric Cancer
Abstract
Purpose: Targeting human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) therapy is currently considered as the standard treatment for HER2-positive (HER2+) advanced gastric cancer. However, as seen in recent clinical trials, most of HER2+ gastric cancer are actually unresponsive to HER2-targeted agents, including lapatinib. The aim of this study is to identify the responsible receptor tyrosine kinases (RTK) potentially conferring lapatinib unresponsiveness in HER2+ gastric cancer and elucidate the molecular mechanism underlying this RTKs-induced resistance.

Experimental Design: A functional RNAi screen targeting human RTKs and related growth factors was used to identify candidate RTKs conferring lapatinib unresponsiveness in HER2+ gastric cancer cells. Independent siRNAs transfection and corresponding ligands supplement were performed to validate the effects of candidate RTKs on lapatinib sensitivity. Cross-talks of pathways involved were analyzed via Western blot analysis. Cell apoptosis and cell motility were detected using FACS system and Transwell assay. Immunohistochemistry was used to analyze protein expression in clinical samples.

Results: MET, HER3, insulin-like growth factor (IGF)-1R, and INSR were identified to mediate lapatinib unresponsiveness in HER2+ gastric cancer cells. Activation of these bypass RTKs attenuated lapatinib-induced apoptosis and suppression of cell motility, mechanistically because of restimulating the shared downstream AKT or ERK signaling, as well as restimulating WNT signaling and epithelial-to-mesenchymal transition (EMT)–like process. Patients' specimens revealed that these unresponsiveness-conferring RTKs were particularly enriched in the majority of patients with HER2+ gastric cancer.

Conclusions: MET, HER3, IGF1R, and INSR pathways activation represent novel mechanism underlying lapatinib unresponsiveness in HER2+ gastric cancer. Combination strategy may be recommended in treating patients with HER2+ gastric cancer with these pathways activation.