Cell揭示细胞癌变的刹车

　　

生物通报道  来自波士顿大学医学院(BUSM)的研究人员报告称，发现一条叫做Hippo的肿瘤抑制信号通路负责感知细胞中异常的染色体数目，触动细胞周期阻滞，由此阻止了进展为癌症。这项研究发表在《细胞》（Cell）杂志上。

尽管研究牢固地确立了异常细胞与一些肿瘤抑制信号通路之间的关联，如众所周知的p53基因所介导的信号通路，两者之间仍有一些关键的步骤尚未得到很好的理解。作者们说，新研究至少填补了一个缺失的环节。

正常的人类细胞包含23对染色体，当细胞准备分裂时这一数字会加倍到46对染色体。在正常细胞分裂周期结束时，这些染色体均等地分配，生成两个完全相同的具有23对染色体的细胞。然而，有时候，在细胞分裂的过程中会发生错误，细胞无法正确分裂，导致一些巨细胞具有双倍数量的染色体，被称作为四倍体细胞。

正常情况下，p53依赖性的信号通路会阻止这些四倍体细胞增殖。这一反应至关重要，因为这些四倍体细胞可以逃避检测促进癌症形成：近期的一些研究表明，多达40%的实体瘤在形成过程中的某一时刻通过了四倍体阶段。因此，人们对了解细胞“知道”它具有四套染色体，需要抑制肿瘤的机制产生了极大的兴趣。

利用全基因组筛查技术，科学家们系统地除去了四倍体细胞中的每个人类基因，来寻找对阻止增殖至关重要的基因。他们发现当除去一个特异的基因LATS2时，阻滞的四倍体细胞恢复了增殖，因此证实了LATS2是负责终止异常细胞分裂的一个上游基因。已知LATS2基因激活了Hippo肿瘤抑制信号通路，并且我们的机体利用相同的信号通路来确保了至关重要的器官不会失去控制。现在，作者们证实Hippo还是阻止四倍体细胞增殖和引起肿瘤的一条潜在信号通路（延伸阅读：上海生科院Nature子刊发布癌症新发现）。

论文的通讯作者、波士顿大学医学院Shamim与Ashraf Dahod乳腺癌研究实验室药理学和医学助理教授Neil J. Ganem博士说：“尽管还需要更多的研究来进一步阐明这一关键的信号通路，这项研究或可帮助引导开发出一些新疗法来特异性靶向具有异常数量染色体的肿瘤细胞，同时避免影响它们起源的正常健康细胞。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Cytokinesis Failure Triggers Hippo Tumor Suppressor Pathway Activation

Genetically unstable tetraploid cells can promote tumorigenesis. Recent estimates suggest that ∼37% of human tumors have undergone a genome-doubling event during their development. This potentially oncogenic effect of tetraploidy is countered by a p53-dependent barrier to proliferation. However, the cellular defects and corresponding signaling pathways that trigger growth suppression in tetraploid cells are not known. Here, we combine RNAi screening and in vitro evolution approaches to demonstrate that cytokinesis failure activates the Hippo tumor suppressor pathway in cultured cells, as well as in naturally occurring tetraploid cells in vivo. Induction of the Hippo pathway is triggered in part by extra centrosomes, which alter small G protein signaling and activate LATS2 kinase. LATS2 in turn stabilizes p53 and inhibits the transcriptional regulators YAP and TAZ. These findings define an important tumor suppression mechanism and uncover adaptive mechanisms potentially available to nascent tumor cells that bypass this inhibitory regulation.