Nature：人COP9信号小体的晶体结构得以解析

　　

生物通报道：“COP9 信号小体”（CSN）是一个大型蛋白复合物，在泛素-蛋白酶体介导的细胞内蛋白降解通道中发挥功能。它是20年前首次在发育中的拟南芥苗中被发现的，现在被认为是所有动物、植物和真菌的调控机制的构成部分。

最近，Friedrich Miescher 生物医学研究所的Nicolas Thomä及其研究小组，已经阐明了人COP9信号小体的晶体结构。该晶体结构发表在最近的《Nature》杂志，为8亚基复合体的分子结构提供了深刻的见解，并解释了该复合物如何实现其对基质如此精妙的特异性。

CSN是细胞处理活动中的一个重量级拳手。它不仅控制大约五分之一的蛋白质降解过程，还完全控制着由8种不同蛋白质构成的大型蛋白复合物，所有这一切都是其功能所必需的。

CSN通过调控许多称为Cullin RING E3泛素连接酶（CRLs）的连接酶，发挥其控制作用。这个泛素连接酶家族，有大约200个成员，将小的调节蛋白（泛素）添加到其他蛋白质上，从而靶定它们以降解。CSN可通过从其骨架移除一个激活蛋白NEDD8，使CRLs失去活性。

借助于几个互补的晶体结构，Thomä及其同事表明，8个CSN蛋白质中的6个，构成一个马蹄形环。在这个环中，CSN5和CSn6捆绑在一起。CSN5特别重要，因为一旦结合泛素连接酶，它就能移除NEDD8。科学家发现，一旦形成环状的蛋白质被组装时，仍然无效的CSN5只被引导到其在复合物中的适当位置。最后，当结合neddylated CRL时，该蛋白复合物变得具有功能性。这种存在由CSN4感测到，它会通过CSN6将这种状态传达给CSN5，CSN5反过来又会改变构象成为酶活性。

Thomä说：“这种诱导契合机制可确保，CSN只作用于neddylated CRLs，避免失控的deneddylase活动。因为CSN也参与几种癌症，所以晶体结构为我们了解特异性如何产生以及如何干扰CSN功能，提供了一个更好的见解。最后但同样重要的是，我们很自豪能够结晶这个重量级蛋白复合物，当今，获得这样一个大蛋白复合物的晶体结构，仍然需要大量的专业知识技能，也许还需要一点点运气。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Crystal structure of the human COP9 signalosome
Abstract: Ubiquitination is a crucial cellular signalling process, and is controlled on multiple levels. Cullin–RING E3 ubiquitin ligases (CRLs) are regulated by the eight-subunit COP9 signalosome (CSN). CSN inactivates CRLs by removing their covalently attached activator, NEDD8. NEDD8 cleavage by CSN is catalysed by CSN5, a Zn2+-dependent isopeptidase that is inactive in isolation. Here we present the crystal structure of the entire ~350-kDa human CSN holoenzyme at 3.8 Å resolution, detailing the molecular architecture of the complex. CSN has two organizational centres: a horseshoe-shaped ring created by its six proteasome lid–CSN–initiation factor 3 (PCI) domain proteins, and a large bundle formed by the carboxy-terminal α-helices of every subunit. CSN5 and its dimerization partner, CSN6, are intricately embedded at the core of the helical bundle. In the substrate-free holoenzyme, CSN5 is autoinhibited, which precludes access to the active site. We find that neddylated CRL binding to CSN is sensed by CSN4, and communicated to CSN5 with the assistance of CSN6, resulting in activation of the deneddylase.