上海生科院Nature子刊发布癌症新发现

　　

生物通报道  来自中科院上海生命科学研究所、复旦大学和上海同济大学等机构的研究人员发现，YAP通过ZEB2介导对DNp63的抑制，阻止了Lkb1缺陷的肺腺癌向肺鳞癌转分化。这一研究成果发布在8月13日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所季红斌（Hongbin Ji）研究员和张雷（Lei Zhang）研究员是这篇论文的共同通讯作者。前者的主要研究方向是肺癌发病的分子机理研究。后者主要从事发育过程的组织分化和生长调控研究。

肺腺癌(ADC)和肺鳞癌(SCC)是非小细胞肺癌的两个主要的病理亚型，具有不同的基因表达谱及生物学标志物，经典理论认为它们起源于不同的肺部上皮细胞：肺腺癌主要起源于II型肺泡上皮细胞(TypeIIpneumocyte)而肺鳞癌则来自于基底细胞(Basalcell)。但是，研究发现至少4%的非小细胞肺癌在同一个肿瘤中会同时包含腺癌和鳞癌两种完全不同的病理类型，临床上称之为肺腺鳞癌。

因而肺腺癌和肺鳞癌之间是否存在谱系转化，成为了肺癌研究领域一个长期存在悬而未决的重要科学问题。今年早些时候，季红斌研究组首次在体内证实了肺腺癌向肺鳞癌的转分化并揭示了其分子机制。研究论文发表在《Nature Communications》杂志上（延伸阅读：上海生科院Nature子刊发表癌症研究新成果 ）。

Hippo信号通路是几年前发现的一个信号转导通路，在进化过程中非常保守，在多细胞动物果蝇、小鼠、哺乳动物中都存在Hippo。最早研究人员在果蝇中就发现Hippo信号传导路径是调节细胞大小，器官体积的主要信号通路，之后又有研究证明这条信号通路还调控了干细胞自我更新及组织再生，特别是与人类的肿瘤发生密切相关。

在这篇新文章中，研究人员探究了Hippo信号在肺腺癌向肺鳞癌转分化中所起的作用。他们证实Hippo信号通路的主要效应因子YAP在肺腺癌和肺鳞癌中显示不同的激活模式；在肺腺癌中LKB1失活首先激活了YAP，YAP转而以一种默认的方式上调ZEB2表达，抑制了DNp63转录。

而在转分化过程中，YAP失活解除了ZEB2介导的DNp63抑制，触动了肺腺癌向肺鳞癌转分化重编程。破坏这一YAP表型转换障碍可加速肺腺癌向肺鳞癌转分化，而组成性激活YAP则可抑制这种转换。更重要的是，研究人员证实异位表达DNp63可以挽救YAP对转分化的抑制效应。

新研究确立了YAP是肺癌细胞命运转换的一个重要障碍，并指出了调控癌症可塑性的一种新机制，这对于开发出靶向性的癌症新疗法可能具有重要的意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

YAP inhibits squamous transdifferentiation of Lkb1-deficient lung adenocarcinoma through ZEB2-dependent DNp63 repression

Whether the Hippo pathway contributes to cell lineage transition under pathological conditions, especially tumorigenesis, remains largely unknown. Here we show that YAP, the major effector of the Hippo pathway, displays a distinct activation pattern in lung adenocarcinoma (ADC) and squamous cell carcinoma (SCC); YAP is initially activated by LKB1 loss in lung ADC, which upregulates ZEB2 expression and represses DNp63 transcription in a default manner. During transdifferentiation, YAP is inactivated, which in turn relieves ZEB2-mediated default repression of DNp63 and triggers squamous differentiation reprogramming……

作者简介：

季红斌
 
2007年至今: 中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，研究员，研究组长
2004-2007年: 美国哈佛医学院Dana-Farber Cancer Institute，先后为博士后，Instructor
2000-2004年: 美国哈佛医学院Beth Israel Deaconess Medical Center，博士后
1995-2000年: 中国科学院上海生物化学研究所，生物化学与分子生物学，博士
1991-1995年: 吉林大学生化系，学士

研究方向：肺癌发病的分子机理

研究工作：
人类肺癌相关基因的遗传学改变
人类肺癌的动物模型
肺癌的转移
此外，我们课题组的研究兴趣还包括以下几方面：
1) 寻找和鉴定可用于肺癌早期诊断的血清生物标记；
2) 研究miRNA在肺癌发生发展过程中潜在的功能和机制；
3) 研究在肺癌发生发展过程中起关键作用的代谢相关基因。

张雷
 
1991-1995年吉林大学分子生物学系，学士；1995-1998年吉林大学酶工程国家重点实验室，硕士；1998-2001年中国科学院遗传与发育生物学研究所，博士；2001-2008年，美国德克萨斯大学西南医学中心，先后为博士后，Assistant Instructor；现应聘为中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员，研究组长。

研究方向：发育过程的组织分化与生长调控

研究工作：
1. 筛选和鉴定Hippo信号转导通路的新成员，并进一步鉴定Hippo信号的直接靶基因。
2. 研究Hippo信号转导通路与其它信号转导通路的相互联系。
3. 利用哺乳动物突变体细胞系进一步深入研究Hippo信号与癌症的关系。
4. 研究参与发育生长调控的microRNA功能系。