中科院动物所《PLOS》解析线粒体动态相关lncRNA

2014年8月8日，中科院动物研究所在国际权威杂志《PLOS Genetics》（2014年影响因子为8.167）发表一项最新研究成果，该研究报道了一个长链非编码RNA，命名为线粒体动态相关的lncRNA（mitochondrial dynamic related lncRNA，MDRL）MDRL影响细胞核中miR-484初级转录物的加工，通过靶向miR-361和miR-484调节线粒体网络。

　　

生物通报道：2014年8月8日，中科院动物研究所在国际权威杂志《PLOS Genetics》（2014年影响因子为8.167）发表一项最新研究成果“MDRL lncRNA Regulates the Processing of miR-484 Primary Transcript by Targeting miR-361”，该研究报道了一个长链非编码RNA，命名为线粒体动态相关的lncRNA（mitochondrial dynamic related lncRNA，MDRL）MDRL影响细胞核中miR-484初级转录物的加工，通过靶向miR-361和miR-484调节线粒体网络。

本研究通讯为中科院动物研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室的李培峰研究员。李培峰研究员于1993年在军事医学科学院获博士学位，1995年至2005年在德国最高医学研究机构——马克斯戴安布鲁克分子医学研究中心任助理教授。2005年应聘入选中科院动物研究所“****-国外引进杰出人才”。 1995-2005从事于细胞凋亡与心血管疾病的研究，是国际上少数几个最早将细胞凋亡引入心血管研究的科学家之一，其研究成果打破了90年代初在心血管研究的错误信条，即“细胞凋亡和心血管疾病的相关性甚远”，其开创性的研究成果带动了细胞凋亡在心血管疾病中作用研究的广泛兴起，在 Circulation、JBC、PNAS、The EMBO Journal 和 Molecular Cell 等国内外核心期刊上发表论文共30余篇，引用率已达1000次。

长非编码RNAs（lncRNAs）是非蛋白编码转录物，超过200个核苷酸。一些lncRNAs已被证明参与许多各种不同的生物学功能。同时，研究人员已经在人类疾病（如癌症和神经系统疾病）中观察到了lncRNAs的误调节。此外，lncRNAs不仅可以作为反义转录物或导致拼接故障的剪接因子的诱饵，而且还在小鼠和人类中充当一个竞争的内源性RNA（ceRNA）。然而，目前尚不清楚的是，lncRNA是否也可能参与初级miRNA加工和线粒体网络的调节。

MicroRNAs (miRNAs)通过抑制翻译或促进靶mRNA的降解，充当基因表达的负调控因子。越来越多的证明表明，miRNAs可能在发育、分化、细胞增殖和凋亡的调节过程中发挥重要的作用。近年来的研究，已经发现了miRNA在心脏生物学许多方面的功能作用，包括控制肌细胞的生长、心肌收缩力、纤维化、血管生成、心脏衰竭和心肌梗死，为心脏病提供了潜在的治疗靶标。为了预防和逆转心肌梗死，关键是确定那些能够调节心肌梗死的miRNAs，并描述它们在凋亡级联中的信号传导通路。

成熟的miRNAs在细胞质中执行其功能。一些研究已经表明，细胞核中存在成熟的miRNAs。他们表明，特定miRNAs的附加序列元件能够控制它们的转录后行为，包括亚细胞定位。最近的研究报道称，miRNA通路可靶定跨物种的非编码RNAs。这表明，let-7可以通过其初级转录物中的一个保守互补位点，自主地调节其生物合成，形成一种正反馈回路。然而，miRNAs及其调控模型在细胞核中的分子机制，尚待阐明。

线粒体是高度动态的细胞器，不断地进行聚变和裂变，形成一个横跨细胞整个区域的网络。线粒体的分裂和融合，对于保持线粒体功能至关重要，是维护细胞器保真度所必需的。线粒体裂变和聚变的中断，已知与一些疾病的发生和发展有关。最近的大多数研究表明，异常的线粒体融合和裂变参与细胞凋亡的调控。线粒体融合能够抑制细胞凋亡，而线粒体分裂是细胞凋亡启动所必需的。因此，探索线粒体分裂和融合调节因子的功能，将揭开它们在各种途径和疾病中的作用。

这项研究表明，一种线粒体动态相关的lncRNA（MDRL），影响细胞核中miR-484初级转录物的加工，并通过靶定miR-361和miR-484而调节线粒体网络。研究结果表明，主要定位于细胞核中的miR-361，可以直接结合miR-484的初级转录物（pri-miR-484），并防止其被Drosha酶加工成pre-miR-484。miR-361能够通过调节miR-484水平，来调节线粒体的分裂和细胞凋亡。

在探索调控miR-361的潜在分子机制的过程中，研究人员发现了MDRL，并表明它能直接结合miR-361并下调其表达水平，从而促进pri-miR-484的加工。MDRL可通过下调miR-361，抑制线粒体分裂和细胞凋亡，这反过来会减轻miR-361对miR-484的抑制。

这项研究揭示了由MDRL、miR-361和miR-484组成的一种新的线粒体裂变程序调控模式。这项研究工作不仅扩大了lncRNA通路在基因调控中的功能，而且还建立了一种控制miRNA表达的新机制。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
MDRL lncRNA Regulates the Processing of miR-484 Primary Transcript by Targeting miR-361
Abstract：Long noncoding RNAs (lncRNAs) are emerging as new players in gene regulation, but whether lncRNAs operate in the processing of miRNA primary transcript is unclear. Also, whether lncRNAs are involved in the regulation of the mitochondrial network remains to be elucidated. Here, we report that a long noncoding RNA, named mitochondrial dynamic related lncRNA (MDRL), affects the processing of miR-484 primary transcript in nucleus and regulates the mitochondrial network by targeting miR-361 and miR-484. The results showed that miR-361 that predominantly located in nucleus can directly bind to primary transcript of miR-484 (pri-miR-484) and prevent its processing by Drosha into pre-miR-484. miR-361 is able to regulate mitochondrial fission and apoptosis by regulating miR-484 levels. In exploring the underlying molecular mechanism by which miR-361 is regulated, we identified MDRL and demonstrated that it could directly bind to miR-361 and downregulate its expression levels, which promotes the processing of pri-miR-484. MDRL inhibits mitochondrial fission and apoptosis by downregulating miR-361, which in turn relieves inhibition of miR-484 processing by miR-361. Our present study reveals a novel regulating model of mitochondrial fission program which is composed of MDRL, miR-361 and miR-484. Our work not only expands the function of the lncRNA pathway in gene regulation but also establishes a new mechanism for controlling miRNA expression.