水生所揭示一氧化氮合成缺陷诱导脂肪肝形成的分子机制

中国科学院水生生物研究所崔宗斌学科组于8月8日在国际学术期刊Hepatology发表学术论文“Genetic ablation of solute carrier family 7a3a leads to hepatic steatosis in zebrafish during fasting ”，揭示一氧化氮合成缺陷诱导脂肪肝形成的分子机制。

　　

肝脏是动物体内最大的消化腺和物质能量代谢的中心站，在调控脂肪的吸收、氧化分解和合成中起关键作用。非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是目前人体最常见的慢性肝病，常与过度饥饿、糖尿病、肥胖症、心血管病变等引起的代谢紊乱密切相关。迄今，人们尚不很清楚在正常生理和病理条件下NAFLD形成的细胞内分子调控机制。

　　在前期研究中，中国科学院水生生物研究所崔宗斌学科组获得一个插入突变斑马鱼品系（Gu等，2013；Journal of Genetics and Genomics, 40: 523-531），单拷贝外源基因插入到slc7a3a基因的第二个外显子内，造成该基因表达的缺失突变。他们的进一步研究发现，Slc7a3a是一个膜蛋白，在向细胞内转运精氨酸过程中起关键作用，而精氨酸是细胞内合成信号分子NO的前体。在正常饲养条件下斑马鱼slc7a3a 纯合突变体能够正常生长和繁育，但在短期饥饿后会产生严重的脂肪肝病变。

　　在此基础上，他们深入研究了饥饿状态下突变体肝脏中脂肪酸积累的分子调控机制。主要结果如下：1）由于缺少精氨酸转运载体Slc7a3a，导致突变体肝细胞内精氨酸转运受阻，NO合成受到显著抑制；2）NO合成减少直接导致下游cGMP信号分子合成的减少，并进一步抑制AMPK的磷酸化；3）AMPK活性降低可抑制肝细胞中转录因子PGC-1α和PPARα的表达，进而抑制脂肪酸β-氧化关键酶CPT-1的转录表达，导致肝细胞内脂肪酸氧化受阻，同时肝细胞的脂肪酸合成能力显著增强。因此，饥饿状态下突变体肝脏细胞中的脂肪酸积累是脂肪酸氧化受阻和脂肪酸合成能力增强的结果（如图）。

　　他们还发现，遗传抑制小鼠肝组织的Slc7a3基因和人正常肝细胞系L02的 SLC7A3基因表达，同样导致肝细胞内NO-AMPK-PPARα信号通路活性受阻和大量的脂肪酸积累。因此，该研究揭示NO-AMPK-PPARα信号通路在调控脊椎动物肝细胞内脂肪酸氧化分解和合成中起着关键作用。

　　该研究由博士生辜麒麟等人完成，通讯作者为崔宗斌研究员。相关论文Genetic ablation of solute carrier family 7a3a leads to hepatic steatosis in zebrafish during fasting 已于8月8日在线发表于国际学术期刊Hepatology。该研究得到科技部重点基础研究计划、自然科学基金面上项目和淡水生态与生物技术国家重点实验室的资助。

 

Slc7a3a经NO-AMPK-PPARα s信号通路调控脂肪酸的氧化