Cell子刊:老药新用，双管齐下让癌症止步

　　

生物通报道  在一些实验动物模型中与传统化疗相结合，研究人员已极好地证实了抗疟药物氯喹（chloroquine）的抗癌效应。到目前为止，人们都认为氯喹是通过对癌细胞直接起作用来提高了它们对化疗的敏感性。

来自比利时VIB研究所和鲁汶大学的研究人员在近期的一项研究中证实，氯喹还可以让肿瘤中异常的血管恢复正常。这种血管正常化一方面增强了屏障功能，由此阻止了癌细胞散播和转移，另一方面增加了肿瘤的灌注，从而提高了肿瘤对化疗的反应。

氯喹是一种众所周知的具有良好安全性的药物，自第二次世界大战以来一直用于治疗疟疾和包括类风湿性关节炎在内某些自身免疫性疾病（延伸阅读：徐华强教授Science子刊新文章 ）。然而最近，氯喹也被用在抗癌治疗中。氯喹阻断了癌细胞利用来在抗癌治疗中存活下去的一个过程：自噬。因此，阻断自噬可降低癌细胞对化疗的耐药。

异常的肿瘤血管正常化

来自鲁汶大学Patrizia Agostinis研究小组的Hannelore Maes，以及来自Peter Carmeliet研究小组的Anna Kuchnio启动了一项研究来阐明氯喹可增强抗癌治疗效应的机制。

Patrizia Agostinis说：“尽管人们推测，氯喹是通过阻断自噬增强了抗癌治疗效应，但却少有体内证据证实，这是氯喹发挥功效的唯一途径。在这项研究中，我们发现氯喹不仅能够影响癌细胞的生长，也通过让肿瘤中的异常血管正常化，减低了肿瘤微环境的侵袭性。”

Peter Carmeliet说：“血管正常化改善了肿瘤灌注。这降低了癌细胞的侵袭性，意味着抗癌药物能够更好地到达癌细胞，从而使得化疗更有效。此外，肿瘤血管正常化还提高了血管的屏障功能，减少了癌细胞进入到血液循环中——这是癌细胞扩散至其他组织最重要的运送系统。因此，氯喹可将癌细胞的转移性扩散消灭于萌芽状态，这是所有肿瘤治疗最终的一个治疗目标。

利大于弊—本研究对于氯喹用于抗癌治疗的影响

这项研究为将氯喹用于抗癌治疗提供了新的理论。考虑到临床研究，注意到在对癌细胞自噬影响很小的浓度下，可观察到氯喹对于肿瘤脉管系统的影响极为重要。这为我们进一步揭示了一个治疗方案：用氯喹进行联合治疗有可能降低毒性。换句话说，这一“老”药能够同时以极高的效率靶向癌细胞自身和血管。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Tumor Vessel Normalization by Chloroquine Independent of Autophagy

Chloroquine (CQ) has been evaluated as an autophagy blocker for cancer treatment, but it is unknown if it acts solely by inhibiting cancer cell autophagy. We report that CQ reduced tumor growth but improved the tumor milieu. By normalizing tumor vessel structure and function and increasing perfusion, CQ reduced hypoxia, cancer cell invasion, and metastasis, while improving chemotherapy delivery and response. Inhibiting autophagy in cancer cells or endothelial cells (ECs) failed to induce such effects. CQ’s vessel normalization activity relied mainly on alterations of endosomal Notch1 trafficking and signaling in ECs and was abrogated by Notch1 deletion in ECs in vivo. Thus, autophagy-independent vessel normalization by CQ restrains tumor invasion and metastasis while improving chemotherapy, supporting the use of CQ for anticancer treatment.