外显子组测序发现心脏病保护因子

最近，研究人员对几千名芬兰人DNA进行了广泛测序，挖掘出大量破坏基因功能的突变。其中包括一个称为LPA的基因（可减少一个人患心脏病的风险）中的两个突变。这些研究结果是对新型“genotype first”方法识别相关复杂疾病罕见遗传变异的一个令人振奋的概念验证。相关结果发表在2014年7月31日的《PLOS Genetics》杂志。

　　

生物通报道：对复杂疾病的外显子组测序研究，受到诸多因素的挑战，包括等位基因异质性、疾病风险相关变异的较大数量和适度效应量、中性变异的大量存在（甚至在表型相关基因中）。具有最近瓶颈的孤立群体，为研究复杂疾病的罕见变异，提供了很多优势，因为他们有害变异出现的频率更高，罕见中性变异大幅减少。

最近，研究人员对几千名芬兰人DNA进行了广泛测序，挖掘出大量破坏基因功能的突变，而且这些突变处于非常高的频率。其中包括一个称为LPA的基因（可减少一个人患心脏病的风险）中的两个突变。这些研究结果是对新型“genotype first”方法识别相关复杂疾病罕见遗传变异的一个令人振奋的概念验证。这项新研究是由美国布罗德研究所、麻省总医院（MGH）、赫尔辛基大学和一个国际合作小组共同完成，相关结果发表在2014年7月31日的《PLOS Genetics》杂志。

研究人员研究了3000名芬兰人的外显子组——基因组中与蛋白质编码基因对应的部分，并将其与3000名非芬兰的欧洲人进行比较。他们确定了83个基因失活变异，这些变异在芬兰人中流行的概率至少高两倍，并继续在超过35000名芬兰人中研究这些变异。最近，心脏病、HIV、2型糖尿病和克罗恩病的例子已经表明，在某些情况下，这种突变——称为“功能缺失”突变，会保护而不是引起疾病，从而提出了治疗疾病的新途径。

遗传学家们都知道，由于一种称为“瓶颈”的现象，孟德尔隐性遗传疾病（如Tay-Sachs或囊胞性纤维症，都是由一个单一的基因突变引起）更常见于孤立人群。当一个小群体被孤立了几十到几百个世代之后，人口的遗传多样性就受到限制，偶然罕见的基因变异可能意外地变得更加常见。虽然长期以来科学家公认，这是孤立人群中独特罕见疾病模式的来源，但这篇论文表明，相同的原理可能帮助研究人员，在这些孤立群体中识别全基因组关联研究中罕见的功能缺失变异。

在目前的研究中，研究人员选择研究现代芬兰人——一个起源于有记录的瓶颈的群体，发生在4000年前。通过将芬兰人与非芬兰欧洲人进行比较，研究人员获得了强劲的经验数据。

LPA基因编码脂蛋白Lipoprotein(a)——一种脂蛋白类型，在1963年首次发现，是一个已知的心脏疾病危险因素。在这篇论文中所描述的变异，可减少LPA基因表达的水平，引起血液中较低水平的Lipoprotein(a)。该研究小组研究了芬兰的医疗记录，发现功能缺失变异与其他健康问题并不相关，这使得阻断LPA表达成为一种潜在的治疗方法。集中芬兰医疗记录的有效性，使研究人员能够把医学遗传学范式转向“genotype first”的方法。

本文共同资深作者Mark Daly表示：“这一新方法可明显改变研究人员如何分析复杂疾病的罕见变异。它为我们研究以前没有研究过的复杂疾病遗传学，提供了一个窗口。通过结合详细的医疗记录信息和瓶颈群体基因组中所包含的信息，我们正在揭开导致复杂疾病的罕见变异。”

心脏病是全球范围内的一个主要杀手。世界卫生组织报道称，心血管疾病引起全球所有死亡人数的30%。通过靶定LPA特异性解决这种风险的治疗方法，可能对医疗结果有一个全球性的影响。

这项工作凸显了利用孤立人群中罕见变异分析来研究复杂疾病的潜力，这种方法以前主要限于孟德尔性状。现在，该方法可以被应用到其他有许多遗传因素参与的复杂疾病。

本文共同资深作者Aarno Palotie称：“我们通过识别罕见的功能缺失变异（它们对心脏病具有有前景的治疗潜力），阐明了这种方法的有效性，而且这项工作也代表了一种可重复的方法，可以用来增进我们对其他复杂疾病的了解。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Distribution and Medical Impact of Loss-of-Function Variants in the Finnish Founder Population
Abstract：Exome sequencing studies in complex diseases are challenged by the allelic heterogeneity, large number and modest effect sizes of associated variants on disease risk and the presence of large numbers of neutral variants, even in phenotypically relevant genes. Isolated populations with recent bottlenecks offer advantages for studying rare variants in complex diseases as they have deleterious variants that are present at higher frequencies as well as a substantial reduction in rare neutral variation. To explore the potential of the Finnish founder population for studying low-frequency (0.5–5%) variants in complex diseases, we compared exome sequence data on 3,000 Finns to the same number of non-Finnish Europeans and discovered that, despite having fewer variable sites overall, the average Finn has more low-frequency loss-of-function variants and complete gene knockouts. We then used several well-characterized Finnish population cohorts to study the phenotypic effects of 83 enriched loss-of-function variants across 60 phenotypes in 36,262 Finns. Using a deep set of quantitative traits collected on these cohorts, we show 5 associations (p<5×10−8) including splice variants in LPA that lowered plasma lipoprotein(a) levels (P = 1.5×10−117). Through accessing the national medical records of these participants, we evaluate the LPA finding via Mendelian randomization and confirm that these splice variants confer protection from cardiovascular disease (OR = 0.84, P = 3×10−4), demonstrating for the first time the correlation between very low levels of LPA in humans with potential therapeutic implications for cardiovascular diseases. More generally, this study articulates substantial advantages for studying the role of rare variation in complex phenotypes in founder populations like the Finns and by combining a unique population genetic history with data from large population cohorts and centralized research access to National Health Registers.