Cancer cell揭示Myc背后的致癌机制

　　

来自斯坦福大学医学院的研究人员在一项新研究中证实，在超过一半的人类癌症中呈高水平的Myc蛋白，通过阻断与DNA包装和细胞死亡相关的一些基因的表达驱动了细胞生长。

研究人员发现，Myc通过一种microRNA微小调控分子抑制了这些基因的表达。这标志着第一次鉴别出了一组受到Myc控制、在Myc蛋白致癌功能中起重要作用的基因，为Myc依赖性的癌症提供了一些新的治疗靶点。

这项研究发表在8月11日的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上。斯坦福大学医学院的肿瘤学和病理学教授Dean Felsher是这篇论文的资深作者。李玉林（Yulin Li，音译）博士是这篇论文的主要作者。

Felsher博士说：“这是以一种不同的方式思考microRNA和染色质包装在癌症中的作用。我们惊讶地发现，一种microRNA过表达可以模拟Myc的癌性效应。”

研究人员鉴别出的这些基因所编码的蛋白质控制了细胞是通过分裂进行自我更新，或进入一种称之为衰老（senescence）的静息状态，或是通过程序性细胞自杀来让自身永久地退役。对这些过程进行精密的调控是控制或消除潜在危险肿瘤细胞的必要条件。

Myc蛋白编码基因是一种众所周知的、强有力的癌基因。它调控了细胞中大约10,000种基因和microRNAs的表达。生物通报道  科学家们很早以前就知道，失活Myc或是阻断其表达可使得Myc依赖性的癌细胞停止生长或死亡，以及导致具有Myc依赖性实体瘤的小鼠肿瘤消退。这种现象就称作为癌基因成瘾（oncogene addiction）。

MicroRNAs是一类长度仅大约为22个核苷酸的小RNA分子，它们可以像Myc一样调控基因表达。以往的研究证实，Myc过表达可导致一种叫做miR-17-92的microRNAs家族水平升高。

Felsher 说：“几年前人们就知道Myc调控了一些microRNAs的表达。但却并不清楚这与Myc致癌作用的关联。”

李玉林发现，在Myc依赖性的癌细胞中（实验室培养的细胞或是小鼠体内的肿瘤），miR-17-92的表达被锁定在"on"的位置，甚至当Myc表达阻断时这些癌细胞仍在继续分裂。这表明Myc是通过这一microRNA家族来发挥其致癌效应。

随后李玉林检测了受Myc过表达及miR-17-92影响的基因之间的重叠状况。该研究发现，Myc和miR-17-92均提高或抑制了大约401个基因的表达。他们选择将焦点放在了受到抑制的一些基因上，因为这些基因显示出超出平均更多的microRNAs结合位点。进一步他们筛查到剩下15个基因，它们受到一个以上miR-17-92结合位点的调控。

其中有5个基因尤为突出。4个基因编码的蛋白已知调控了DNA如何缠绕蛋白质进行紧密包装，构建染色质。这种包装是DNA能够装进细胞核内的必要条件，但它却使得一些调控转录的蛋白质无法接近一些基因。受到Myc和miR-17-92控制的这4种蛋白通过调控染色质内基因的可接近性，影响了细胞增殖和衰老。在此之前它们从未被确认为是Myc或miR-17-92的靶标。

第5种基因编码的是叫做Bim的蛋白，其可诱导程序性细胞死亡（凋亡）。机体利用这一细胞自杀信号通路来清除受损或是不需要的细胞。以往有研究报道Bim表达受到miR-17-92的影响。

值得注意的是，所有蛋白质都部分程度上通过允许或禁止接近染色质中紧密包装的DNA片段，已知影响了细胞增殖，进入细胞周期静息状态或是凋亡。

Felsher说：“Myc仍然是基因转录和表达的一个通用放大器。而我们的研究揭示出癌性状态的维持依赖于一个更加集中的机制。”（延伸阅读：两篇Nature文章： 深入探究Myc的功能机制）

最后，李玉林和同事们证实抑制这5个靶基因的表达可以有效地模拟Myc过表达，部分程度上减轻Myc失活的影响。相比于11%的对照细胞，培养物中多达30%的Myc依赖性癌细胞在无Myc表达的情况下继续生长，小鼠体内的肿瘤无法消退或是在数周之内复发。

Felsher 说：“一些癌基因的致癌机制，以及你能否用其他的基因产物来替代癌基因，是肿瘤学中有待解答的最大的问题之一。这些实验开始揭示出Myc是如何影响细胞的自我更新决定的。它们或许还可以帮助我们靶向Myc过表达促成癌症表型的一些方面。”

（生物通：何嫱

生物通推荐原文摘要：

MYC through miR-17-92 Suppresses Specific Target Genes to Maintain Survival, Autonomous Proliferation, and a Neoplastic State

The MYC oncogene regulates gene expression through multiple mechanisms, and its overexpression culminates in tumorigenesis. MYC inactivation reverses turmorigenesis through the loss of distinguishing features of cancer, including autonomous proliferation and survival. Here we report that MYC via miR-17-92 maintains a neoplastic state through the suppression of chromatin regulatory genes Sin3b, Hbp1, Suv420h1, and Btg1, as well as the apoptosis regulator Bim. The enforced expression of miR-17-92 prevents MYC suppression from inducing proliferative arrest, senescence, and apoptosis and abrogates sustained tumor regression. Knockdown of the five miR-17-92 target genes blocks senescence and apoptosis while it modestly delays proliferative arrest, thus partially recapitulating miR-17-92 function. We conclude that MYC, via miR-17-92, maintains a neoplastic state by suppressing specific target genes.