中科院Cell Res揭示癌症EGFR信号活化新机制

　　

生物通报道  表皮生长因子受体（EGFR）异常激活与多种人类癌症密切相关，然而到目前为止仍未完全理解其潜在分子机制。来自中科院的研究人员在新研究中证实，阴离子脂质PIP2与EGFR近膜（JM）结构域之间的离子互作调控了EGFR独特的膜空间分布以及它的激活和功能。研究结果发表在7月8日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

中科院上海生命科学研究院的季红斌(Hongbin Ji)研究员、许琛琦(Chenqi Xu)研究员以及中科院长春应用化学研究所的王宏达（Hongda Wang）研究员是这篇论文的共同通讯作者。

EGFR是ErbB家族中的一种受体酪氨酸激酶，调控了包括细胞生长、增殖、分化和迁移等各种重要重要的生物事件。EGFR与相应配体EGF、TGF-α等结合，可以诱导受体自身二聚体化，同时其胞内酪氨酸激酶结构域发生自身磷酸化而活化，激活下游一系列级联酶促信号传导系统，将生长信号传递至核内。

在各种类型的肿瘤中经常可以观察到EGFR蛋白过表达或组成性激活，其有效地促进了肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭及新生血管形成，抑制肿瘤细胞凋亡（延伸阅读：《Cell》揭示EGFR致癌新机制）。鉴于其与多种上皮癌的恶性进程相关，一直以来EGFR受到极大的关注，被视作是一个有价值的治疗靶点。特异性靶向EGFR酪氨酸激酶活性的小分子抑制剂吉非替尼（gefitinib）以及埃罗替尼（erlotinib），已证实可以有效地治疗携带EGFR突变的肺癌患者。

具有不对称脂质双分子层的质膜是一个重要的防御系统，其调控了许多基本的生理过程。作为一种膜内在蛋白(Integral membrane protein)，EGFR被细胞膜的脂质环境包围，有可能受到了其微环境的调控。目前对于质膜中的脂质成分控制EGFR活性的机制还不是很清楚。

在这篇新文章中，研究人员利用直接随机光学重建显微镜（direct stochastic optical reconstruction microscopy, dSTORM)技术发现，EGFR蛋白在正常肺上皮细胞和肺癌细胞的细胞膜上均形成了纳米团簇（nanocluster），但在肺癌细胞中这些EGFR团簇的数量和大小显著增大。

研究人员随后证实是质膜中的阴离子脂质PIP2与EGFR JM结构域之间的离子互作介导了EGFR团簇形成。耗尽PIP2或JM结构域突变均可破坏EGFR成簇，从而损害EGFR激活以及下游的信号。此外，他们证实组成性激活的EGFR突变体中JM结构域突变会减弱它的细胞转化能力。

这些研究结果阐明了阴离子磷脂在EGFR信号及功能中起至关重要的作用，并揭示了一种新的机制来解释癌症中的异常EGFR激活。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Regulation of EGFR nanocluster formation by ionic protein-lipid interaction

The abnormal activation of epidermal growth factor receptor (EGFR) is strongly associated with a variety of human cancers but the underlying molecular mechanism is not fully understood. By using direct stochastic optical reconstruction microscopy (dSTORM), we find that EGFR proteins form nanoclusters in the cell membrane of both normal lung epithelial cells and lung cancer cells, but the number and size of clusters significantly increase in lung cancer cells. The formation of EGFR clusters is mediated by the ionic interaction between the anionic lipid phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) in the plasma membrane and the juxtamembrane (JM) region of EGFR. Disruption of EGFR clustering by PIP2 depletion or JM region mutation impairs EGFR activation and downstream signaling. Furthermore, JM region mutation in constitutively active EGFR mutant attenuates its capability of cell transformation. Collectively, our findings highlight the key roles of anionic phospholipids in EGFR signaling and function, and reveal a novel mechanism to explain the aberrant activation of EGFR in cancers.