顾正龙博士PNAS发布线粒体研究惊人发现

　　

生物通报道  人类细胞内存在两套基因组，一套是细胞核内的基因组，即核DNA；另一套是位于细胞质线粒体内的基因组，即线粒体DNA(mtDNA)。mtDNA是裸露的环性分子，缺乏组蛋白的保护，所以线粒体具有较高的突变率和序列的多样性。在同一细胞或同一个体内存在着2个或以上的mtDNA亚群，这被称之为异质性（heteroplasmies）。

根据发表在7月7日《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的一项研究的结果，在健康人中线粒体异质性有可能比以往预期的更为常见。千人基因组计划（1000 Genomes Project）中近90%的健康参与者至少包含一种异质性，20%具有与疾病相关的线粒体基因组突变。

领导这一研究的是康奈尔大学的顾正龙（Zhenglong Gu）博士。其主要研究方向包括酵母的有氧发酵进化研究，及该过程对于癌症等复杂疾病的生理学和多基因调控的影响；线粒体的功能、进化及其疾病相关性研究。2000年以来在国际学术期刊上发表文章近40篇。

费城儿童医院代谢疾病专家Neal Sondheimer（未参与该研究）说：“很早以前人们就知道，随着年龄的增长线粒体DNA损伤会变得越来越普遍。这一研究提出了一种有趣的可能性：或许每个人的线粒体DNA中都存在一点错误，其有可能在衰老中发挥了作用。”

由于一个细胞中包含有数百或数千的线粒体，它也携带着这些母系遗传基因组的多个副本。致病突变可与健康的mtDNA共存于一个细胞或细胞群内；只有当突变频率越过阈值（一般为60-85%的线粒体）时，才会出现疾病临床征象（延伸阅读：复旦大学《Cell》提出线粒体遗传病防治新策略）。

迄今为止已发现有超过500种mtDNA点突变与各种疾病相关。以往的一些研究只检测线粒体DNA的一个调控区或是亚类，表明大约25-65%的人拥有异质性。

新研究对来自14个不同群体、1,085名健康参与者的近85%的线粒体基因组进行了检测，并检测了频率低至1%的突变。研究小组鉴别出了总共4,342种异质性，其中301种与疾病相关。每5名参与者中就有一人携带着至少一种这样的致病突变。

Sondheimer说：“这是第一项研究在这么多的人群中以及如此多的位点上开展深度测序。”

严重的mtDNA突变可引起某些肌病、癫痫和其他的疾病，而低致病性变异又与2型糖尿病、衰老和癌症等复杂疾病相关。

尽管这些结果表明致病mtDNA突变比以往认为的更为普遍，它们以低频率出现不太可能对健康产生负面影响。但如果随着细胞的分裂，部分细胞中的突变频率增高，它们有可能为线粒体功能障碍提供一种起源。

Sondheimer说：“问题在于线粒体DNA不稳定，因此不能够说1%的突变负荷不会再随后发展至不同的水平。”考虑到卵母细胞的形成这尤为重要。这一过程可以改变从一代到下一代一种异质性的致病潜力。

卵母细胞之间突变频率的差异意味着，罹患严重线粒体疾病的患者其同胞也具有致病异质性，但却因为较低的频率仍然维持健康。“仍然不清楚这些低负荷的致病突变是否促成了神经退行性变、癌症或衰老等一些晚期发作的表型，”Sondheimer说。

在未来的研究中，顾正龙和他的同事们计划在来自不同组织的单个细胞和样本中研究异质性，其或许可获得不同于千人基因组计划样本的异质性。“有可能我们现在的评估结果没有反映人体中的真实情况，”顾正龙说。

顾正龙表示，更大的一个问题是要了解这些细胞死亡或是增殖是否引起了神经退行性疾病。“了解个体的生命过程中异质性频率的变化有可能帮助控制疾病进程或是衰老，”他说。

顾正龙说：“线粒体基因有可能在衰老相关的疾病中极为重要。希望我们的研究将引起人们更大的兴趣。”

（生物通：何嫱）

作者简介：

顾正龙博士在芝加哥大学生态学与进化专业取得博士学位。2004年，前往斯坦福大学基因组技术中心大学从事博士后研究。2006年，被美国康奈尔大学营养科学系评为副教授。他带领的团队利用计算和实验相结合的方法来探究代谢网络的结构，以及在选择压力条件下（如营养限制）这些代谢网络结构的形成机理。酿酒酵母以其易操作、生长较快和在实验室和计算方面都具有很强的利用性的特点，成为本课题组的主要研究对象。研究方向包括：酿酒酵母的有氧发酵进化研究，对乙醇产生、癌症生理学和多基因调控的影响；病原菌的多效应进化研究、复杂生病特征的遗传和进化研究。除此之外，课题组还对线粒体的功能、进化及其疾病相关性研究感兴趣。

生物通推荐原文索引：

K. Ye et al., “Extensive pathogenicity of mitochondrial heteroplasmy in healthy human individuals,” PNAS, doi:10.1073/pnas.1403521111, 2014.