PNAS：纳米粒子帮助克服顺铂耐药性

最近，美国乔治亚大学（UGA）的研究人员开发出一种顺铂（一种普通的化疗药物）的新配方，可显著提高药物靶定和摧毁癌细胞的能力。他们构建了顺铂的一个改进版本，称为Platin-M，目的在于通过攻击癌细胞内的线粒体，克服这种耐药性。他们将相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。

　　

生物通报道：最近，美国乔治亚大学（UGA）的研究人员开发出一种顺铂（一种普通的化疗药物）的新配方，可显著提高药物靶定和摧毁癌细胞的能力。

顺铂，跟其他化疗药物一样，是一种用来治疗各类型癌症的抗癌药物，包括睾丸癌、卵巢癌、肺癌和膀胱癌。然而，临床上顺铂的使用受不断发展的耐药性限制，顺铂也因此被称为“癌症中的青霉素”。顺铂的耐药性机制已经非常明确，但目前仍然无有效的方法来攻克或扭转它。

UGA文理学院的助理教授Shanta Dhar及其实验室博士后Rakesh Pathak，构建了顺铂的一个改进版本，称为Platin-M，目的在于通过攻击癌细胞内的线粒体，克服这种耐药性。他们将相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。

Dhar是本项目的首席研究员，同时也是UGA癌症中心成员，她说：“你可以把线粒体看作是一种细胞的‘动力室’，产生细胞生长和繁殖所需要的能量。这种前体药物可将顺铂直接传递到癌细胞中的线粒体。没有了必不可少的‘动力室’，细胞就无法生存。”

本文第一作者、Dhar实验室的研究生Sean Marrache，将Platin-M包埋在一个专门设计的纳米粒子中，这个纳米粒子比人的头发还要细1000倍，能够找出线粒体并释放药物。一旦进入线粒体，Platin-M会干扰线粒体的DNA，触发细胞死亡。

Dhar的研究小组在小儿神经母细胞瘤（一种常见的儿童癌症，通常起源于肾上腺）中检验了Platin-M。在使用顺铂耐药性细胞培养物的初步实验中，Platin-M纳米粒子的活性比单独使用顺铂高17倍。

Pathak称：“这项技术能够成为许多癌症的一种治疗方法，但是它可能对更具侵略性的癌症最有效，这些癌症对当前的治疗方法产生了耐药性。”

Dhar和Pathak警告说，他们的实验结果是初步的，在Platin-M进入任何临床试验之前，他们必须要做更多的工作。然而，他们在小鼠模型中的早期结果是很有前景的，目前他们正在更大的动物中进行安全性试验。

Dhar也是UGA纳米科学与工程中心、药物开发中心和再生生物科学中心成员，她表示：“顺铂是一种被充分研究过的化学疗法，所以我们希望这种独特配方将提高它的功效。我们对这些早期的结果感到兴奋，这看起来非常的有前途。”

（生物通：王英）

延伸阅读：《自然材料》：使用银纳米粒子靶定肿瘤

生物通推荐原文摘要：
Detouring of cisplatin to access mitochondrial genome for overcoming resistance
Abstract: Chemoresistance of cisplatin therapy is related to extensive repair of cisplatin-modified DNA in the nucleus by the nucleotide excision repair (NER). Delivering cisplatin to the mitochondria to attack mitochondrial genome lacking NER machinery can lead to a rationally designed therapy for metastatic, chemoresistant cancers and might overcome the problems associated with conventional cisplatin treatment. An engineered hydrophobic mitochondria-targeted cisplatin prodrug, Platin-M, was constructed using a strain-promoted alkyne–azide cycloaddition chemistry. Efficient delivery of Platin-M using a biocompatible polymeric nanoparticle (NP) based on biodegradable poly(lactic-co-glycolic acid)-block-polyethyleneglycol functionalized with a terminal triphenylphosphonium cation, which has remarkable activity to target mitochondria of cells, resulted in controlled release of cisplatin from Platin-M locally inside the mitochondrial matrix to attack mtDNA and exhibited otherwise-resistant advanced cancer sensitive to cisplatin-based chemotherapy. Identification of an optimized targeted-NP formulation with brain-penetrating properties allowed for delivery of Platin-M inside the mitochondria of neuroblastoma cells resulting in ∼17 times more activity than cisplatin. The remarkable activity of Platin-M and its targeted-NP in cisplatin-resistant cells was correlated with the hyperpolarization of mitochondria in these cells and mitochondrial bioenergetics studies in the resistance cells further supported this hypothesis. This unique dual-targeting approach to controlled mitochondrial delivery of cisplatin in the form of a prodrug to attack the mitochondrial genome lacking NER machinery and in vivo distribution of the delivery vehicle in the brain suggested previously undescribed routes for cisplatin-based therapy.