JCI: miRNAs影响代谢性疾病的发展

最近，哈佛医学院Joslin糖尿病中心的科学家们，根据他们早期对脂肪代谢的生物学研究，发现microRNAs——在许多类型脂肪的调控中发挥重要作用的小RNA分子，在脂肪细胞的分布和决定，以及全身新陈代谢中起主要的作用。同时，本研究首次表明，microRNAs (miRNAs)影响脂肪营养不良（lipodystroph，异常的脂肪堆积）的发展。相关研究结果发表在2014年8月刊的《Journal of Clinical Investigation》杂志。

　　

生物通报道：最近，哈佛医学院Joslin糖尿病中心的科学家们，根据他们早期对脂肪代谢的生物学研究，发现microRNAs——在许多类型脂肪的调控中发挥重要作用的小RNA分子，在脂肪细胞的分布和决定，以及全身新陈代谢中起主要的作用。

同时，本研究首次表明，microRNAs (miRNAs)影响脂肪营养不良（lipodystroph，异常的脂肪堆积）的发展，这种疾病影响着许多接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病患者。相关研究结果发表在2014年8月刊的《Journal of Clinical Investigation》杂志。

Joslin糖尿病中心先前的研究已经表明，脂肪细胞的功能远远超出了脂肪储存：它们分泌积极影响新陈代谢的物质，也是导致胰岛素抵抗的一个全身炎症站点。人体有两种类型的脂肪——更常见的白色脂肪（WAT），其储存脂肪；棕色脂肪（BAT），其燃烧脂肪产生热量。BAT在调节体重和新陈代谢中起着有益的作用，科学家和寻找肥胖疗法的制药公司，对此产生了相当大的兴趣。另一方面，多余的WAT，特别是在腹内区域，与代谢疾病相关，如2型糖尿病。

在当前的研究中，Joslin科学家想更多了解miRNAs，及其在产生脂肪细胞中所发挥的作用，以及棕色和白色脂肪的功能。较早期的Joslin研究显示，随着年龄的增长，由于Dicer（将pre-miRNAs转化为成熟miRNA的一个关键酶）的减少，脂肪组织中的miRNA加工减少。

利用小鼠模型——特别敲除其脂肪组织中的Dicer表达，研究人员发现，脂肪中缺乏Dicer的小鼠发展出异常的脂肪分布，类似于HIV相关的脂肪营养不良（与抗病毒治疗相关）。在小鼠中，这种形式的脂肪营养不良也表现在，棕色脂肪细胞的“白化”，白色脂肪的损失和代谢综合征患者的体征，包括胰岛素抵抗、脂肪组织炎症、血脂异常（胆固醇和脂肪升高），静止能量的使用增加，心血管疾病的标记增加。

研究人员还发现，HIV和HIV相关脂肪营养不良患者脂肪组织内的Dicer水平较低，表明HIV患者脂肪内的低水平Dicer表达，可能有助于这种疾病的发展，在一些HIV患者中，这种并发症限制了疾病的治疗。

总之，这些研究表明，Dicer和miRNA加工，在白色和棕色细胞分化和全身新陈代谢中，起着至关重要的作用，可能引起HIV相关脂肪营养不良的发展。本文第一作者、Joslin 糖尿病中心首席学术官、哈佛大学医学院医学教授C. Ronald Kahn博士指出：“根据我们以前对miRNA加工和Dicer在老化中作用的研究，我们发现，Dicer减少可通过显著改变脂肪的生物学和糖尿病及代谢综合征的倾向性，在HIV脂肪营养不良中发挥重要的作用。”

这项研究表明，用药物进行治疗，可增加Dicer或特定miRNA表达的水平，对于代谢综合征患者来说可能是有益的。Kahn博士称：“如果我们可以增加Dicer的活性，脂肪组织就会有一个更健康的新陈代谢，将提高治疗患者的新陈代谢。它也可能减少引起胰岛素抵抗和代谢性疾病（如糖尿病）其他症状的脂肪变化的影响。”

Dicer相关的疗法也可以帮助HIV相关脂肪营养不良患者。Kahn博士称：“在一些HIV患者中，脂肪营养不良是具有很大的损毁性，因此它们会改变或中止HIV疗法。如果我们能解决异常的脂肪堆积，人们可以继续他们的HIV疗法，从而获得最大的益处。”

一种能够增加Dicer水平的可能药剂是雷帕霉素（Rapamycin），是一种用于防止器官移植排斥反应的免疫抑制剂。Kahn博士和Joslin研究人员打算探讨雷帕霉素是否能增加细胞模型中的Dicer。

（生物通：王英）

延伸阅读：Nature Methods：12种miRNA表达平台的比较

生物通推荐原文摘要：
Altered miRNA processing disrupts brown/white adipocyte determination and associates with lipodystrophy
Abstract: miRNAs are important regulators of biological processes in many tissues, including the differentiation and function of brown and white adipocytes. The endoribonuclease dicer is a major component of the miRNA-processing pathway, and in adipose tissue, levels of dicer have been shown to decrease with age, increase with caloric restriction, and influence stress resistance. Here, we demonstrated that mice with a fat-specific KO of dicer develop a form of lipodystrophy that is characterized by loss of intra-abdominal and subcutaneous white fat, severe insulin resistance, and enlargement and “whitening” of interscapular brown fat. Additionally, KO of dicer in cultured brown preadipocytes promoted a white adipocyte–like phenotype and reduced expression of several miRNAs. Brown preadipocyte whitening was partially reversed by expression of miR-365, a miRNA known to promote brown fat differentiation; however, introduction of other miRNAs, including miR-346 and miR-362, also contributed to reversal of the loss of the dicer phenotype. Interestingly, fat samples from patients with HIV-related lipodystrophy exhibited a substantial downregulation of dicer mRNA expression. Together, these findings indicate the importance of miRNA processing in white and brown adipose tissue determination and provide a potential link between this process and HIV-related lipodystrophy.