“高龄女性较易流产和出生缺陷儿”观点被质疑

最近，华盛顿州立大学（WSU）的生殖生物学家排除了“为什么高龄女性流产和出生缺陷儿的风险增加”的一个主导想法。相关研究结果发表在最近的《American Journal of Human Genetics》杂志。

　　

生物通报道：最近，华盛顿州立大学（WSU）的生殖生物学家排除了“为什么高龄女性流产和出生缺陷儿的风险增加”的一个主导想法。

1968年，试管婴儿之父、诺贝尔奖得主Alan Henderson，和Robert Edwards共同提出“production-line hypothesis”，该假说认为，女性胎儿阶段产生的第一个卵子往往具有更好的染色体间连接或“交叉”，随着女性年龄的增长，在高龄排出卵子，这些卵子将会有更多的错误染色体，从而导致流产和发育异常。

但是，WSU研究人员在计算数千个卵子中的实际染色体交叉后发现，早在胎儿阶段产生的这些卵子，与后来产生的卵子没有什么不同。

始终存在的异常细胞
WSU生殖生物学研究中心的博士研究生Ross Rowsey称：“如果production-line假说是真的，你会认为存在大量异常细胞，你会认为它们都在高龄阶段发生。我们确实看到了相当高的异常细胞发生，但是它们很有可能早晚都可能发生。”

错误的染色体，特别是被称为异倍性（aneuploidy）的染色体数目错误，可引起超过三分之一的流产和先天性出生缺陷，包括唐氏综合症。在高龄女性中这个概率显著上升。

本文通讯作者、WSU生殖生物学教授Terry Hassold与Rowsey合作，在最近的《American Journal of Human Genetics》上发表了他们的研究结果。他指出：“女性的年龄可能是任何人类遗传疾病有关的最重要的风险因素。”

他说：“这是人类生殖的一种特别的并发症。当一名女性在她40岁的时候，很有可能她大多数卵子没有正确的染色体数目。如果你没有正确的染色体数目，你就会流产或者先天性残疾。”

与年龄无关的变异
1968年试管婴儿之父、诺贝尔奖得主Alan Henderson和Robert Edwards提出了production-line hypothesis。从那以后，它就成为人类异倍性的最常被引用的解释。

为了检验这一假说，Rowsey分析了来自191名孕中期胎儿卵巢的8000多个卵子。Rowsey对卵子进行了处理，因此染色体交叉处的蛋白质会发出荧光，在显微镜下能看到几十个发光点。然后，他分析了它们的分布。

他发现在女性内和女性之间具有大量的变异，但是与女性的年龄无关。他说：“有其他因素参与其中。异常的交叉不能解释这一切。”

休眠蛋白激发兴趣
Rowsey和Hassold称，问题可能发生在三个阶段中的一个、两个或全部：交叉形成发生在排卵之前漫长的休眠期，和/或者染色体在排卵和受精过程中分离。

Rowsey称，他特别感兴趣的是卵子的休眠期，这期间其蛋白质被要求保持完整达几十年的时间。他说：“我对蛋白质稳定性了解不是很多，但是对我来说，像一个的蛋白质那样坐在那里40年，是极不可能的事情。但是来自模式生物的研究表明，那些蛋白质并没有随着时间的过去而得到补充。我真的想知道在那个时候发生了什么。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Examining Variation in Recombination Levels in the Human Female: A Test of the Production-Line Hypothesis
Summary: The most important risk factor for human aneuploidy is increasing maternal age, but the basis of this association remains unknown. Indeed, one of the earliest models of the maternal-age effect—the “production-line model” proposed by Henderson and Edwards in 1968—remains one of the most-cited explanations. The model has two key components: (1) that the first oocytes to enter meiosis are the first ovulated and (2) that the first to enter meiosis have more recombination events (crossovers) than those that enter meiosis later in fetal life. Studies in rodents have demonstrated that the first oocytes to enter meiosis are indeed the first to be ovulated, but the association between the timing of meiotic entry and recombination levels has not been tested. We recently initiated molecular cytogenetic studies of second-trimester human fetal ovaries, allowing us to directly examine the number and distribution of crossover-associated proteins in prophase-stage oocytes. Our observations on over 8,000 oocytes from 191 ovarian samples demonstrate extraordinary variation in recombination within and among individuals but provide no evidence of a difference in recombination levels between oocytes entering meiosis early in fetal life and those entering late in fetal life. Thus, our data provide a direct test of the second tenet of the production-line model and suggest that it does not provide a plausible explanation for the human maternal-age effect, meaning that—45 years after its introduction—we can finally conclude that the production-line model is not the basis for the maternal-age effect on trisomy.