Science：信号传导的关键一步

　　

生物通报道：美国能源部（DOE）劳伦斯伯克力国家实验室（Berkeley Lab）和加州大学的科学家们研究了活细胞对化学信息的处理和应答，并且取得了重大的突破。他们揭开了Ras蛋白家族激活的秘密机制，并将这一成果发表在本期的Science杂志上。Ras蛋白是细胞信号传导网络中最重要的一员，与许多难以治疗的癌症有关。

“Ras是一类膜锚定蛋白，它的激活是细胞信号传导的关键一步。然而，我们对Ras的了解基本上是源于批量性分析（bulk assay），缺乏单分子水平上的信息，”文章的通讯作者Jay Groves说。“为此我们开发了一种特殊芯片，在膜环境中对Ras激活进行单分子研究，发现了SOS（Son of Sevenless）蛋白激活Ras的新机制。”

活细胞的信号传递网络始于细胞表面的蛋白受体，这些受体负责与环境互作并检测外界信号。随后信号被传递到细胞内的化学网络，指导相应的细胞活动。

Ras激活之谜

Ras蛋白是信号传导网络的必要组分，参与了细胞生存、增殖和分化的调控。Ras基因中的突变是首先与人类癌症关联起来的遗传变异，据估计大约三分之一的人类癌症与Ras故障有关。Ras缺陷也和糖尿病、免疫疾病、炎症等其他疾病有关。人们普遍认为很难开发出针对Ras的药物，这很大程度上是因为Ras的激活机制一直是个谜。（延伸阅读：Science：同归于尽的信号传导刹车机制）

理解Ras激活的一大障碍是，细胞膜可能也在这一过程中起到了重要作用。人们认为这是一种通过蛋白-膜互作实现的别构调节，当然这只是推论并没有直接的观察证据。要更好的理解SOS激活Ras的具体机制，科学家们就需要在膜环境中观察单个SOS分子与Ras的相互作用。

为此，Groves及其同事构建了特殊的脂质层（嵌有固定模式的金属钠米结构），并将组装成为芯片（supported membrane array）。这些金属结构允许蛋白和其它分子以可控的间隔定位在膜上。将这种芯片作为分析平台，可以实时观察单个分子在膜环境中的活动。

“我们可以分析每个分子对整体的贡献，监控单个分子的动态改变，而平均化的研究会丧失这类信息。”Groves说。

研究人员发现，SOS能在不同的活性状态之间随机波动，这种波动可以持续大约100秒。这些长时间波动形成了SOS别构调控和Ras激活的基础。

文章总结道，随机动态波动是Ras蛋白的信号传导机制，理解这一点将帮助人们开发出治疗Ras相关疾病的新途径。作者们相信，动态波动机制并不是Ras蛋白的专利，应该对许多其它的信号传导蛋白也同样适用。

“此前人们之所以未能发现这种机制，是因为大多数研究都是基于平均行为。我们通过单分子检测发现的这种机制，对于活细胞的信号传导功能非常重要”Groves说。

 

生物通编辑：叶予

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