《Cell Reports》：退行性疾病治疗的新靶点

最近，由美国桑福德伯纳翰医学研究所进行的一项新研究，发现了一个化学“开关”可控制来自神经干细胞的新神经元产生，和大脑中现有神经细胞的存活。这个可关闭促进神经元生产和存活信号的开关，大量存在于老年痴呆症和中风患者的大脑中。相关研究结果发表在2014年7月3日的《Cell Reports》杂志，表明这个化学开关——MEF2，可能是预防各种神经退行性疾病（例如老年痴呆症、帕金森综合症和自闭症）神经元损伤的一个潜在治疗靶点。

　　

生物通报道：最近，由美国桑福德伯纳翰医学研究所（Sanford-Burnham）进行的一项新研究，发现了一个化学“开关”可控制来自神经干细胞的新神经元产生，和大脑中现有神经细胞的存活。这个可关闭促进神经元生产和存活信号的开关，大量存在于老年痴呆症和中风患者的大脑中。相关研究结果发表在2014年7月3日的《Cell Reports》杂志，表明这个化学开关——MEF2，可能是预防各种神经退行性疾病（例如老年痴呆症、帕金森综合症和自闭症）神经元损伤的一个潜在治疗靶点。

本研究资深作者、Sanford-Burnham神经生物学和衰老研究中心主任、临床神经学专家Stuart Lipton教授指出：“我们已经表明，当一氧化氮（NO）——一种高活性自由基，可同MEF2起反应，MEF2再也不能结合并激活驱动神经发生和神经元存活的基因。这里的独特之处在于，MEF2的单一改变可控制两个不同的事件——新神经元的产生和现有神经元的存活。”

在大脑中，转录因子对于外部刺激与蛋白质生产相关联至关重要，使神经元能够适应不断变化的环境。MEF2转录因子家族的成员，已被证明在神经发生和神经元存活，以及学习和记忆过程中起着重要的作用。而且，MEF2基因突变与一系列神经退行性疾病相关，包括老年痴呆症和自闭症。

20年前Lipton及其同事首先描述过NO-蛋白质修饰过程——称为S-亚硝基化。在体内正常的生理条件下，S-亚硝基化具有重要的调节功能。然而，随着年龄的增长、环境毒素或压力相关的损伤，可能会发生异常的S-亚硝基化反应，从而导致疾病的发病机理。

Lipton称：“我们实验室先前表明，MEF2的S-亚硝基化可控制帕金森氏病的神经元存活。现在我们表明，这种相同的反应更加的无处不在，发生在其他神经系统疾病中，如中风和老年痴呆症。而MEF2的主要基因靶点，在不同的疾病和大脑区域有所不同，这项研究中的惊人新发现是，我们能够通过预防一种常见的MEF2的S-亚硝基化修饰，来治疗这些神经系统疾病。”

Lipton补充说：“这项研究表明，开发一种小治疗分子——可以穿越血脑屏障并阻断MEF2的S-亚硝基化，或以其他方式增加MEF2的转录活性，能够促进几种神经退行性疾病中的新脑细胞生长，并保护现有的细胞。”

Lipton称：“我们在高通量筛选和药物开发过程中，已经发现了几个这样的分子，所以，通过开发新药来攻击这一通路的潜力，是非常令人兴奋的。”

（生物通：王英）

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