Nature解析癌症遗传多样性

正如没有任何两个人具有相同的遗传构成一样，最近的一项研究表明乳腺癌患者中没有任何两个单一的肿瘤细胞具有相同的基因组。由德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心遗传学系助理教授Nicholas Navin领导的这项研究发现对于乳腺癌的诊断和治疗或许会产生重要的影响。这一研究还有可能帮助对抗乳腺癌患者中形成化疗耐药。

　　

生物通报道  正如没有任何两个人具有相同的遗传构成一样，最近的一项研究表明乳腺癌患者中没有任何两个单一的肿瘤细胞具有相同的基因组。

由德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心遗传学系助理教授Nicholas Navin领导的这项研究发现对于乳腺癌的诊断和治疗或许会产生重要的影响（延伸阅读：Nature揭示癌细胞转移的推手）。这一研究还有可能帮助对抗乳腺癌患者中形成化疗耐药。

这些研究结果发表在本周的《自然》（Nature）杂志上，增加了人们对于肿瘤内部“基因组多样性”的理解。大型乳腺肿瘤测序研究鉴别出了许多普遍的突变，但对于多样性的认知却有限。

大约75%的乳腺癌都是ER+乳腺癌，它们响应雌激素生长。医生常采用激素疗法来治疗它们。三阴性乳腺癌占乳腺癌的15-25%，通常对激素疗法或标准化疗反应不良。

Navin研究小组开发出了一种叫做Nuc-Seq的单细胞基因组测序方法，并应用它研究了两类乳腺癌中细胞突变发生的机制。结合单细胞分子测序，他们分析了成千上万的细胞。

研究的第一作者、遗传系博士后研究人员王勇（Yong Wang，音译）博士说：“单细胞基因组学领域的一个常见问题就是无法验证在个别细胞中检测到的突变。为了解决这一问题，我们结合了单细胞测序和靶向单分子深度测序技术。这种方法不仅可以验证突变，还能够检测成千上万细胞精确的突变频率。”

研究结果揭示出不同的乳腺癌亚型显示出不同的肿瘤多样性。Navin说：“我们发现有两种不同的‘分子钟’在肿瘤生长的不同阶段起作用。非整倍体重排发生于肿瘤演化的早期，并随肿瘤的克隆扩增保持高度的稳定性。与之相反，点突变则是逐渐演变，生成了广泛的克隆多样性。”

利用靶向单分子测序，研究人员证实在肿瘤许多不同的突变发生频率较低(<10%)。数学模型表明三阴性乳腺癌的肿瘤细胞突变率增高（13.3×），而来自雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的肿瘤细胞则没有。”

化疗领域有一个重要的问题就是，耐药突变是预先存在于肿瘤的一些稀少细胞之中，还是它们响应治疗自发形成。

Navin说：“尽管已在细菌中对这一问题开展了数十年的研究，在大多数的人类癌症中仍然对其知之甚少。我们的数据表明大量的不同突变有可能在化疗之前就预先存在于肿瘤之中。因此，我们预计测量基因组多样性将具有预测价值，可鉴别出哪些患者将对化疗产生耐药。”

研究还表明基因组多样性或许还能用于临床预测患者肿瘤的侵袭性、转移和不良预后。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Clonal evolution in breast cancer revealed by single nucleus genome sequencing

Sequencing studies of breast tumour cohorts have identified many prevalent mutations, but provide limited insight into the genomic diversity within tumours. Here we developed a whole-genome and exome single cell sequencing approach called nuc-seq that uses G2/M nuclei to achieve 91% mean coverage breadth. We applied this method to sequence single normal and tumour nuclei from an oestrogen-receptor-positive (ER+) breast cancer and a triple-negative ductal carcinoma. In parallel, we performed single nuclei copy number profiling. Our data show that aneuploid rearrangements occurred early in tumour evolution and remained highly stable as the tumour masses clonally expanded. In contrast, point mutations evolved gradually, generating extensive clonal diversity. Using targeted single-molecule sequencing, many of the diverse mutations were shown to occur at low frequencies (<10%) in the tumour mass. Using mathematical modelling we found that the triple-negative tumour cells had an increased mutation rate (13.3×), whereas the ER+ tumour cells did not. These findings have important implications for the diagnosis, therapeutic treatment and evolution of chemoresistance in breast cancer.