20年研究颠覆癌症教条

　　

生物通报道  来自加州大学圣地亚哥医学院的研究人员称，发现在调控细胞周期进程中起至关重要的一种蛋白并非以往认为的导致了一个重要的肿瘤抑制因子失活，而是激活了它。

加州大学圣地亚哥医学院细胞和分子医学系教授Steven F. Dowdy博士说：“这一研究发现是我们实验室差不多20年研究工作的结果。它完全颠覆了原来所认为的：在癌症中一种叫做p16-cyclin D的最常见遗传信号通路突变驱动了所有癌细胞中细胞周期进程的一个基本方面。”

这些研究结果发表在《eLife》杂志上。

Cyclin D是在细胞复制的第一阶段被合成，人们认为它帮助驱动了这一复杂的、分为多个阶段的过程。其可与Rb蛋白相互作用，后者可在细胞做好分裂准备之前抑制细胞周期进程来阻止过度的细胞生长。Rb发挥了一种肿瘤抑制因子作用。

Rb突变或功能失调与几种主要的癌症相关，长期以来人们都将Cyclin D描述为推动癌症的癌基因，人们认为它通过一个叫做磷酸化作用的过程导致了Rb肿瘤抑制因子功能失活。磷酸化作用就是通过将磷酸分子添加到蛋白质上，来开启或关闭它们。

Dowdy和同事们费力地计算出了细胞周期进程中添加到Rb上的磷酸基的数量：有多达14个。但科学家们发现在细胞周期进程的早期G1期，cyclin D只在14个位点其中的1个位点上添加了一个磷酸基，造成了14种不同版本的Rb肿瘤抑制子。单一的磷酸基并非如20多年来认为的那样失活了Rb，而是激活了它。

研究人员说，这些研究发现从根本上改变了对于G1细胞周期调控以及许多相关癌症分子起源的认识。了解一条遗传信号通路实际的功能机制以及干扰它的后果至关重要，尤其是当前的一些乳腺癌临床试验中正在对多个cyclin D药物抑制剂展开测试（延伸阅读：Cancer cell：靶向“上瘾”的肿瘤 ）。

Dowdy说，此外，对于另一个cyclin：cyclin E实际上是如何失活Rb的一直未展开深入地调查，因为人们认为它是不太重要的第二张多米诺骨牌，而现在我们知道了它是第一张多米诺骨牌。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Cyclin D activates the Rb tumor suppressor by mono-phosphorylation

The widely accepted model of G1 cell cycle progression proposes that cyclin D:Cdk4/6 inactivates the Rb tumor suppressor during early G1 phase by progressive multi-phosphorylation, termed hypo-phosphorylation, to release E2F transcription factors. However, this model remains unproven biochemically and the biologically active form(s) of Rb remains unknown. In this study, we find that Rb is exclusively mono-phosphorylated in early G1 phase by cyclin D:Cdk4/6. Mono-phosphorylated Rb is composed of 14 independent isoforms that are all targeted by the E1a oncoprotein, but show preferential E2F binding patterns. At the late G1 Restriction Point, cyclin E:Cdk2 inactivates Rb by quantum hyper-phosphorylation. Cells undergoing a DNA damage response activate cyclin D:Cdk4/6 to generate mono-phosphorylated Rb that regulates global transcription, whereas cells undergoing differentiation utilize un-phosphorylated Rb. These observations fundamentally change our understanding of G1 cell cycle progression and show that mono-phosphorylated Rb, generated by cyclin D:Cdk4/6, is the only Rb isoform in early G1 phase.