新的蛋白结构有助于治疗老年痴呆症

　　

生物通报道：目前，阿茨海默症（老年痴呆症）及其他形式的痴呆，还没有治愈的方法，但是最近的一项新研究向发现治疗方法更近了一步。相关研究结果刊登在本月的《eLife》杂志。

华盛顿大学（UW）的生物工程师设计出一种肽结构，可以阻止身体正常蛋白质转变成与多种疾病相关的有害状态，如老年痴呆症、帕金森症、心脏病、2型糖尿病和Lou Gehrig病。当这些蛋白质从正常状态进入到异常折叠的形式时，这种合成分子可通过靶定一种有毒的中间阶段，阻断这些蛋白质。

发现一种蛋白质阻滞剂，可能为多种难以确定和很少治愈的疾病，带来诊断甚至治疗的方法。本文资深作者、UW生物工程学教授Valerie Daggett称：“如果你能真正捕捉和中和这些蛋白质的有毒版本，那么你就有望身体不再受进一步的损害。之前从来没有做过的是，一个单一的肽序列将对抗若干不同淀粉蛋白和肽的有毒版本，无论它们的氨基酸序列或正常三维结构如何。”

有40多种疾病被称为淀粉样疾病——老年痴呆症、帕金森病和类风湿关节炎等等，它们都与蛋白质积累有关，这些蛋白从正常折叠状态、生物学活化型转化成异常折叠的、分组的沉积，称为纤维或斑块。随着年龄的增长，在一定程度上这会很自然地发生，我们的身体不尽快地分解这些蛋白质，会导致身体某些部分的较高浓度。

每种淀粉样疾病都有其独特的、异常折叠的蛋白质或肽结构，但是通常这些疾病会被误诊，因为它们的症状可能是相似的，通常只有在死亡后尸检才能确定是哪种蛋白质。

因此，许多痴呆症被概括地诊断为老年痴呆症，并没有明确的证据，其他疾病可能没有得到确诊和治疗。

淀粉样蛋白的分子结构，可能只是与一个正常的蛋白质略有不同，可以相当容易地转化为有毒状态，这就是为什么淀粉样疾病如此普遍的原因。研究人员构建了一种蛋白质结构，称为“α sheet”，它补充了通过计算机模拟所发现的淀粉样蛋白的有毒结构。α sheet可有效地打击有毒的中间状态——蛋白质通过这个阶段从正常转化为异常。

该结构可以定制，甚至进一步特异性结合某些疾病中的蛋白质，可能对特定的治疗方法有用。研究人员希望，他们设计的这种化合物可以用作淀粉样疾病的诊断方法，也作为治疗或至少减缓疾病的药物。

Daggett称：“例如，患者可以做一个广泛的初步检测，以探究他们是否患有淀粉样疾病，然后深入确定存在哪种蛋白，以确定到底是哪种疾病。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Designed α-sheet peptides inhibit amyloid formation by targeting toxic oligomers
Abstract: Previous studies suggest that the toxic soluble-oligomeric form of different amyloid proteins share a common backbone conformation, but the amorphous nature of this oligomer prevents its structural characterization by experiment. Based on molecular dynamics simulations we proposed that toxic intermediates of different amyloid proteins adopt a common, nonstandard secondary structure, called α-sheet. Here we report the experimental characterization of peptides designed to be complementary to the α-sheet conformation observed in the simulations. We demonstrate inhibition of aggregation in two different amyloid systems, β-amyloid peptide (Aβ) and transthyretin, by these designed α-sheet peptides. When immobilized the α-sheet designs preferentially bind species from solutions enriched in the toxic conformer compared with non-aggregated, nontoxic species or mature fibrils. The designs display characteristic spectroscopic signatures distinguishing them from conventional secondary structures, supporting α-sheet as a structure involved in the toxic oligomer stage of amyloid formation and paving the way for novel therapeutics and diagnostics.