清华大学Cell Res发表自噬研究新成果

　　

生物通报道  来自清华大学、中科院生物物理所等处的研究人员，证实Dapper1通过促进Beclin1-Vps34-Atg14L复合物形成驱动了自噬。研究结果发表在7月1日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

清华大学生命科学学院的陈晔光（Ye-Guang Chen）教授，其主要研究领域是利用膜生物学、分子生物学、生物化学、细胞生物学和发育生物学等多学科技术手段研究TGF-β和Wnt信号的调控以及它们在胚胎发育、干细胞自我更新和分化、肿瘤形成和组织纤维化中的作用。

自噬（autophagy）是响应饥饿和其他的代谢应激，降解和回收利用累积的细胞质蛋白或老化及受损的细胞器等细胞物质的一种进化上高度保守的“自食”过程（延伸阅读：厦门大学Nature子刊发表自噬新文章）。根据细胞所处环境及自噬发生的程度不同，细胞自噬还可分为基础自噬（basal autophagy）和诱导自噬。

基础自噬是一种在大多数细胞中持续发生而水平相对较低的细胞自噬过程，对细胞内物质的更新及细胞内环境稳态的维持具有不可或缺的作用。基础自噬被阻碍将导致神经元中泛素化的蛋白质积累，从而引发神经元变性，造成神经退行性疾病。与基础自噬相比，诱导自噬的发生程度明显强烈，是细胞应对外界刺激的一种保护反应，缺少营养物质或能量、受到氧胁迫等情况下，细胞的诱导自噬水平可在短时间内剧烈升高。

酵母遗传分析已鉴别出30多种参与自噬及相关信号通路的ATG基因。许多的核心ATG蛋白，如Beclin1-Vps34-Atg14L复合物、Atg5-Atg12-Atg16复合物和Atg8同系物是饥饿诱导及基础自噬中自噬体（autophagosome）形成的必要条件。

在酵母双杂交实验中，Dpr1最初被确定为是一种Dvl互作蛋白。近年来的研究证实Dpr1通过溶酶体促进Dvl降解，抑制了Dvl介导的经典和非经典Wnt信号通路。清华大学以及其他研究小组曾报道，在小鼠中除去Dpr1可引起严重畸形导致小鼠出生1天后死亡。

在这篇文章中，研究人员证实Dpr1充当了Beclin1-Vps34-Atg14L复合物的一个关键调控子促进了自噬。除去中枢神经系统中的Dpr1可导致运动协调缺陷，p62和一些泛素化蛋白累积。LC3, Atg14L 和DFCP1 Puncta形成增多表明Dpr1促进了自噬体形成。与之相反，Dpr1丧失则可损害LC3脂化，引起p62/SQSTM1累积。研究人员发现Dpr1直接与Beclin1和Atg14L互作，促进了Beclin1-Vps34互作和Vps34的活性。

新研究揭示出了Dpr1从前未知的一种功能，其充当正调控因子促进了Beclin1-Vps34-Atg14L复合物形成，驱动了自噬。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Dapper1 promotes autophagy by enhancing the Beclin1-Vps34-Atg14L complex formation

Autophagy is an intracellular degradation process to clear up aggregated proteins or aged and damaged organelles. The Beclin1-Vps34-Atg14L complex is essential for autophagosome formation. However, how the complex formation is regulated is unclear. Here, we show that Dapper1 (Dpr1) acts as a critical regulator of the Beclin1-Vps34-Atg14L complex to promote autophagy. Dpr1 ablation in the central nervous system results in motor coordination defect and accumulation of p62 and ubiquitinated proteins. Dpr1 increases autophagosome formation as indicated by elevated puncta formation of LC3, Atg14L and DFCP1 (Double FYVE-containing protein 1). Conversely, loss of Dpr1 impairs LC3 lipidation and causes p62/SQSTM1 accumulation. Dpr1 directly interacts with Beclin1 and Atg14L and enhances the Beclin1-Vps34 interaction and Vps34 activity. Together, our findings suggest that Dpr1 enhances the Atg14L-Beclin1-Vps34 complex formation to drive autophagy.