六篇Genome Res：模式生物的“百科全书”

modENCODE项目的一系列最新成果登上了本期Genome Research杂志的封面。这一项目启动于2007年，是建立在ENCODE计划之上的模式动物“生命百科全书”，旨在对两个模式生物（黑腹果蝇和秀丽隐杆线虫）的功能性基因组元件进行综合性分析。modENCODE联盟本次发表的六篇文章，为人们提供了与胚胎发育、DNA复制、转录调控有关的宝贵信息。

　　

生物通报道：modENCODE计划的一系列最新成果登上了本期Genome Research杂志的封面。这一项目启动于2007年，是建立在ENCODE计划之上的模式动物“生命百科全书”，旨在对两个模式生物（黑腹果蝇和秀丽隐杆线虫）的功能性基因组元件进行综合性分析。modENCODE联盟本次发表的六篇文章，为人们提供了与胚胎发育、DNA复制、转录调控有关的宝贵信息。

1.       变态之后的发育

人们一直认为胚胎发育是高度保守的，但并不了解发育过程保守到什么程度。为此，Jingyi Jessica Li和同事比较了果蝇和线虫在不同发育阶段的基因表达情况，这两种生物大约在六亿年前分支开。

果蝇和线虫存在着许多差异，包括形态、大小、生命周期和性别比例（99.5%的成年C. elegans是雌雄同体）。不过研究人员发现，线虫和果蝇的发育共享着保守的基因表达模式。研究人员通过一种新统计学方法，鉴定那些与特定发育阶段相关的基因，然后在线虫和果蝇中对这些基因进行比较。

研究显示，线虫和果蝇的发育阶段存在着对应关系，只不过有时线虫一个发育阶段，对应着果蝇的两个阶段。与线虫不同的是，果蝇会经历变态（metamorphosis）过程：从幼虫、蛹再到成虫。在这一过程中一些幼虫细胞死亡，而另一些细胞快速增殖，最终成为成年果蝇。“我们看到，果蝇在变形之后重复了一部分的发育程序，”文章的共同通讯作者Steven Brenner说。

原文：Comparison of D. melanogaster and C. elegans developmental stages, tissues, and cells by modENCODE RNA-seq data

2. 组蛋白修饰与DNA复制

基因组通过复制传递到下一代，这一过程的保真性非常关键，可以阻止致病突变的出现。染色质由DNA和组蛋白构成，其上带有各种化学修饰。人们知道，组蛋白修饰指导着DNA的包装和转录，但并不清楚这些修饰对DNA复制有何具体影响。

“DNA复制必须非常精确，还需要与其他以DNA为模板的过程相互协调（例如转录），” David MacAlpine说。

MacAlpine和同事使用一种称为Repli-seq的技术，通过二代测序研究新复制的DNA区域。较早复制的DNA片段占基因组的三分之一，这些片段与活性组蛋白标记、高基因密度、高水平基因表达有关。较晚复制的片段不含活性的组蛋白标记，而是富含抑制性的组蛋白修饰，这些区域中的基因也比较少。

研究显示，减少雄性X染色体上的组蛋白H4K16乙酰化，不仅能减少转录，还会推迟DNA的复制。鉴于起始识别复合体（ORC）的结合量并没有变，作者们认为复制时机的改变是因为ORC结合位点的活性减弱。

“modENCODE计划生成了丰富的高质量基因组数据，帮助我们在高等生物中进一步理解了局部染色质环境对DNA复制程序的调控。”MacAlpine说。（延伸阅读：两篇Science：当代谢遇上表观遗传学）

原文：The DNA replication and transcription programs respond to the same chromatin cues.

3. 描绘基因表达的蓝图

尽管已经有越来越多的生物被测序，但人们对大部分基因组的功能还并不了解，尤其是调控基因表达的非编码区域。

Kevin White和同事基于之前的工作，在全基因组范围内，绘制了84种转录调节因子（TRF）的结合图谱。他们在果蝇基因组中鉴定了超过四亿个结合位点，这些位点绝大多数在基因启动子附近，但也有相当一部分出现在远端。“注释调控元件和鉴定与之结合的转录调节子，是理解细胞遗传学蓝图的关键，”文章的作者Matthew Slattery说。

研究人员发现，大约10%的TRF区域与超过14种因子结合，在这些“HOT”区域中染色质和基因表达非常活跃。而“COLD”区域（与1-3个TRF结合）则代表着不活跃的染色质环境。研究还显示，HOT区域更能驱动多细胞系中的基因表达。

大多数TRF与活跃的基因组区域结合，但有些重要的发育基因结合在不活跃的区域，包括那些受到蛋白Polycomb抑制的区域。另一方面，TRF的编码基因也受到Polycomb的抑制。这些发现为人们展现了，胚胎发育过程中的一个独特调控网络。

原文：Diverse patterns of genomic targeting by transcriptional regulators in Drosophila melanogaster.

4. 完善果蝇转录组的注释

转录组（transcriptom）广义上指某一生理条件下，细胞内所有转录产物的集合；狭义上指所有mRNA的集合。蛋白质是行使细胞功能的主要承担者，蛋白质组是细胞功能和状态的最直接描述，而由于目前蛋白质实验技术的限制，转录组成为研究基因表达的主要手段。转录组是连接基因组遗传信息与生物功能的蛋白质组的必然纽带，转录水平的调控是目前研究最多的，也是生物体最重要的调控方式。

在这项研究中，科学家们进一步注释了果蝇的转录本。他们对15个果蝇品种的多个组织进行了RNA测序，结果显示，果蝇的很大一部分转录本是进化保守的。研究人员指出，这样的比较分析研究，对于改善人类基因组的注释很有帮助。

原文：Comparative validation of the D. melanogaster modENCODE transcriptome annotation.

除了以上四篇文章之外，还有两项modENCODE成果发表在这一期的杂志上，分别是：

Evolution of H3K27me3-marked chromatin is linked to gene expression evolution and to patterns of gene duplication and diversification.

Diversity of miRNAs, siRNAs, and piRNAs across 25 Drosophila cell lines.

 

生物通编辑：叶予