Cell子刊：阻止致命癌症扩散的新基因

最近，美国索尔克研究所的科学家们发现了一个基因，该基因可停止癌症从肺部到身体其他部位的转移，为对抗世界上最致命的癌症指出了一条新途径。相关研究结果发表在2014年7月17日的Cell子刊《Molecular Cell》杂志，还可以帮助研究人员了解和治疗黑色素瘤和宫颈癌的扩散。

　　

生物通报道：最近，美国索尔克研究所的科学家们发现了一个基因，该基因可停止癌症从肺部到身体其他部位的转移，为对抗世界上最致命的癌症指出了一条新途径。

肺癌经常迅速地发生转移，导致较差的存活率，通过找出这种转移的原因，索尔克研究所的科学家们能够解释，为什么一些肿瘤比其他肿瘤更容易转移。相关研究结果发表在2014年7月17日的Cell子刊《Molecular Cell》杂志，还可以帮助研究人员了解和治疗黑色素瘤和宫颈癌的扩散。

索尔克研究所分子和细胞生物学教授Reuben J. Shaw称：“肺癌，即使在早期发现，也经常能够随即转移，遍布整个身体。为什么一些肿瘤易转移而另外一些肿瘤则不，其背后的原因还没有得到充分的理解。现在，我们通过这项工作，开始明白为什么一部分肺癌具有如此的侵袭性。”

肺癌，也会影响非吸烟者，是世界上癌症死亡的主要原因。根据美国国家癌症研究所统计，美国在肺癌治疗上的花费超过120亿美元。然而，肺癌的存活率不容乐观，由于疾病极易转移到整个身体，有80%的患者在诊断后5年之内死亡。

为了获得转移性，癌细胞会覆盖一般保持细胞根植在它们各自位置的细胞器。癌症可以迂回地打开和关闭细胞膜上突起的分子锚（称为附着斑复合物），为迁移准备细胞。这使得癌细胞开始经过血流遍历体内，在新的器官驻留下来。

除了不同的癌症能控制这些锚之外，我们也知道，大约五分之一的肺癌病例缺失一个抗癌基因，称为LKB1（又名STK11）。缺失LKB1的癌症通常是侵袭性的，可在体内迅速蔓延。然而，没有知道LKB1和粘附斑之间是如何关联的。

现在，索尔克研究小组发现了这个关联，并发现了一个新的治疗靶点：一个鲜为人知的基因，称为DIXDC1。研究人员发现，DIXDC1接受来自LKB1的指令，转到粘着斑，并改变它们的数量和大小。

当DIXDC1被“打开”，半打左右的粘着斑变大并具有粘性，将细胞锚定在它们的位置。当DIXDC1被阻断或灭活时，粘着斑变小和量大，导致数百只小“手”向前拉动细胞，以响应细胞外的线索。转移的倾向增加，有助于癌细胞从肺部逃跑，可让肿瘤细胞存活下来，经过血液并停留在体内各处的器官。

本研究第一作者、博士研究生Jonathan Goodwin称：“LKB1和DIXDC1之间的交流可引起细胞内的一种‘锁定（stay-put）’信号。人们了解较少的DIXDC1，在癌症和转移中原来是被抑制的。”

Shaw和同事在新的研究中发现，肿瘤有两种方法来关闭这个“锁定”信号。一是通过直接抑制DIXDC1。另一种方法是通过删除LKB1，然后不再给DIXDC1发信号转到粘着斑锚定细胞。鉴于此，科学家们想知道，是否复活DIXDC1就能停止癌症的转移。他们获取了转移细胞，这些细胞具有低水平的DIXDC1，并在细胞中过度表达这个基因。DIXDC1的加入，确实在体内和体外削弱了这些细胞的转移能力。

Goodwin称：“这非常非常的奇怪，这个基因会如此强大。在这项研究开始时，我们也不知道DIXDC1会参与转移。LKB1会影响许多蛋白质；单独一个基因控制如此多的表型，是我们没有预料到的。”

现在，对具有LKB1或DIXDC1改变的癌症，还没有特定的治疗方法，但是具有这些基因缺失的癌症，可以通过靶定粘着斑的癌症药物得以治疗。

Shaw说：“好消息是，这一发现可预测，缺失任一基因的患者，应该会对靶定粘着斑酶的新疗法发生反应，当前这种疗法症处于早期临床试验的检测当中。”

Goodwin补充说：“通过识别某些肿瘤中DIXDC1和LKB1之间这种意想不到的关联，我们已经扩大了潜在的患者群体，他们可能是这些疗法的优秀候选人。”

（生物通：王英）

延伸阅读：中美科学家发现新的肿瘤转移抑制基因

生物通推荐原文摘要：
An AMPK-Independent Signaling Pathway Downstream of the LKB1 Tumor Suppressor Controls Snail1 and Metastatic Potential
Summary: The serine/threonine kinase LKB1 is a tumor suppressor whose loss is associated with increased metastatic potential. In an effort to define biochemical signatures of metastasis associated with LKB1 loss, we discovered that the epithelial-to-mesenchymal transition transcription factor Snail1 was uniquely upregulated upon LKB1 deficiency across cell types. The ability of LKB1 to suppress Snail1 levels was independent of AMPK but required the related kinases MARK1 and MARK4. In a screen for substrates of these kinases involved in Snail regulation, we identified the scaffolding protein DIXDC1. Similar to loss of LKB1, DIXDC1 depletion results in upregulation of Snail1 in a FAK-dependent manner, leading to increased cell invasion. MARK1 phosphorylation of DIXDC1 is required for its localization to focal adhesions and ability to suppress metastasis in mice. DIXDC1 is frequently downregulated in human cancers, which correlates with poor survival. This study defines an AMPK-independent phosphorylation cascade essential for LKB1-dependent control of metastatic behavior.