肥胖、炎症和胰岛素抵抗之间的新联系

　　

生物通报道：肥胖（obesity）是目前全球多发病之一，常并发2型糖尿病。大量的研究表明，肥胖（尤其是内脏型肥胖）是产生胰岛素抵抗（insulin resistance）的重要因素，而胰岛素抵抗又是2型糖尿病发生的基础。

最近，由美国桑德福伯翰医学研究所（Sanford-Burnham）的研究人员进行的一项新研究，发现了一种新的信号，可触发一连串事件，引起肥胖所致的胰岛素抵抗。

这个信号可引起脂肪组织炎症，并导致代谢性疾病。相关研究结果于2014年7月17日发表在国际代谢研究领域顶尖杂志《细胞代谢》(Cell Metabolism)，表明阻断该信号可预防代谢性疾病、2型糖尿病和其他肥胖相关炎症所致疾病的发展。

Sanford-Burnham细胞死亡和生存网络计划主任Jorge Moscat教授指出：“我们发现了一种精确的机制，可解释炎症如何发生在肥胖症中。”本研究联合主任Maria Diaz-Meco博士表示：“这些结果很重要，因为我们知道，脂肪组织炎症可导致胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是代谢综合征的一个风险因素和2型糖尿病的一个主要特征。如果我们能够抑制肥胖相关的炎症，我们也许就能够防止肥胖相关的代谢异常，包括2型糖尿病。”

NBR1蛋白可触发炎症
在本研究中，研究人员将具有各种不同身体质量指数（BMI）和肥胖度的健康男性和女性的NBR1蛋白质水平，与患有代谢综合征男性的NBR1蛋白质水平进行比较。NBR1一种炎症性信号分子，最初发现于Moscat和Maria Diaz-Meco实验室。代谢综合征是各种健康问题（包括胰岛素抵抗）组合的一种临床分类，与糖尿病和早期心脏病的风险增加有关。

分析发现，患有代谢综合征的男性具有较高水平的NBR1，与代谢改变和炎症标志物有关，从而提供了最初的线索表明，NBR1在肥胖相关的炎症和代谢综合征中发挥一定的作用。

NBR1如何发挥作用
为了了解NBR1如何发挥作用，研究小组用高脂饮食喂养NBR1灭活的小鼠。与正常小鼠相比，没有NBR1的小鼠具有更少的炎症和更好的葡萄糖耐受性，这表明该蛋白质可促进炎症和葡萄糖耐受不良。

研究人员继续指出，NBR1通过结合一个称为MEKK3的蛋白质，介导这种作用，当NBR1和MEKK3相互作用时，它们可以引起脂肪组织炎症。

Diaz-Meco称：“MEKK3是一种非常有吸引力的蛋白质，因为在临床上可以用一些小分子靶定它，而这些小分子可为胰岛素抵抗和2型糖尿病，带来新药物的开发。”

本文共同作者、佛罗里达州医院首席科学官、Sanford-Burnham代谢疾病项目教授Steven R. Smith博士补充说：“据估计，超过35%的美国成年人为胰岛素抵抗，而且没有干预，这些人之中很多人将发展成为2型糖尿病。下一步重要的是，寻找MEKK3-NBR1抑制剂，来逆转胰岛素抵抗，有望为2型糖尿病的治疗带来新疗法。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
A Macrophage NBR1-MEKK3 Complex Triggers JNK-Mediated Adipose Tissue Inflammation in Obesity
Summary: The c-Jun NH(2)-terminal kinase (JNK) is a critical determinant of obesity-associated inflammation and glucose intolerance. The upstream mechanisms controlling this pathway are still unknown. Here we report that the levels of the PB1 domain-containing adaptor NBR1 correlated with the expression of proinflammatory molecules in adipose tissue from human patients with metabolic syndrome, suggesting that NBR1 plays a key role in adipose-tissue inflammation. We also show that NBR1 inactivation in the myeloid compartment impairs the function, M1 polarization, and chemotactic activity of macrophages; prevents inflammation of adipose tissue; and improves glucose tolerance in obese mice. Furthermore, we demonstrate that an interaction between the PB1 domains of NBR1 and the mitogen-activated kinase kinase 3 (MEKK3) enables the formation of a signaling complex required for the activation of JNK. Together, these discoveries identify an NBR1-MEKK3 complex as a key regulator of JNK signaling and adipose tissue inflammation in obesity.